2021年國際急性胰腺炎研究進(jìn)展

饒靚雯 賴添明 何文華 呂農(nóng)華

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006

【提要】 隨著AP基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，近年來對AP有了更新的認(rèn)識，本研究檢索了2021年P(guān)ubMed和Web of science數(shù)據(jù)庫，隨著AP基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，近年來對AP有了更新的認(rèn)識，本文對國際上AP的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

隨著AP基礎(chǔ)與臨床研究的不斷深入，近年來對AP有了更新的認(rèn)識，本文對國際上AP的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、AP的流行病學(xué)特點(diǎn)與病因

英國生物樣本庫(UK BioBank，UKBB)的一項(xiàng)隊(duì)列研究[1]顯示，AP 發(fā)病率從 2001 年至 2005 年的每年21.4/10萬例增加到2016年至2020年的每年48.2/10萬例。膽源性、酒精和高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)仍是AP的常見病因。最近的研究報(bào)告了高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis, HTGP) 的患病率不斷增加，占全球病例的4%～10%[2]。在中國，HTG是AP的第二大病因。一項(xiàng)回顧性研究[3]發(fā)現(xiàn)合并HTG和腹部肥胖會(huì)加重AP，血清TG水平越高，發(fā)生持續(xù)性器官衰竭(persistent organ failure，POF)和局部并發(fā)癥的可能性越大。van den Berg等[4]研究發(fā)現(xiàn)，“西式”飲食會(huì)使腸道微生物群多樣性喪失和丁酸消耗導(dǎo)致代謝變化，增加AP的病死率、全身炎癥反應(yīng)發(fā)生率和細(xì)菌感染率。美國一項(xiàng)回顧性分析[5]發(fā)現(xiàn)，AP嚴(yán)重程度和預(yù)后存在性別差異，與男性相比，女性的臨床結(jié)果有顯著改善。性別差異的機(jī)制目前尚不清楚，識別疾病過程中性別的差異有助于更好地理解發(fā)病機(jī)制，并可能提供靶向治療。

二、AP的發(fā)病機(jī)制

AP發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，過去研究表明它是由多種病因引起的胰酶異常釋放和激活，導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)的自我消化。最新的研究發(fā)現(xiàn)嘌呤能信號在啟動(dòng)和放大炎癥信號中起關(guān)鍵作用，嘌呤受體P2RX1參與糖酵解代謝促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化[6]。新型炎癥遞質(zhì)高遷移率組框蛋白-1(high mobility group protein1, HMGB1)介導(dǎo)AP相關(guān)的中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular trap, NET)激活和促炎細(xì)胞因子反應(yīng)，隨后產(chǎn)生IL-1β誘導(dǎo)AP，HMGB1和NET可能成為AP炎癥抑制的新治療靶點(diǎn)[7]。新近研究還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡與AP的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Wang等[8]在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)腺泡細(xì)胞中的組織蛋白酶B可能通過激活NLRP3炎癥小體，加劇胰腺組織的損傷和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而誘導(dǎo)caspase-1的激活啟動(dòng)細(xì)胞焦亡。Gao等[9]的研究證明NLRP3炎癥小體的激活和GSDMD蛋白介導(dǎo)AP的細(xì)胞焦亡，是胰腺壞死和全身炎癥反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵。細(xì)胞焦亡靶向信號通路可能為AP的治療帶來新的可能。HTG引起的AP易重癥化，還阻礙胰腺再生。然而，其確切機(jī)制仍不清楚。Dai等[10]通過miRNA測序發(fā)現(xiàn)HTG導(dǎo)致更嚴(yán)重的AP，并通過誘導(dǎo)甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子1c/miR-153信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的持續(xù)失調(diào)來阻礙胰腺再生。

三、AP的診斷與嚴(yán)重程度預(yù)測

修訂的亞特蘭大分類和基于決定因素的分類是當(dāng)前廣泛應(yīng)用的分類標(biāo)準(zhǔn)，但存在一定的局限性。Zhang等[11]結(jié)合了AP病程早期和后期的發(fā)病特點(diǎn)，提出了早期器官衰竭分級和后期局部并發(fā)癥的病情嚴(yán)重分級方法，即“兩步”方法，將AP相關(guān)的POF進(jìn)一步分為持續(xù)性多器官衰竭(multiple persistent organ failure，MPOF)和持續(xù)性單個(gè)器官衰竭(single persistent organ failure，SPOF)，以更精確的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，具有一定的實(shí)用價(jià)值。一項(xiàng)回顧性分析[12]發(fā)現(xiàn)，胰周積液的MRI特征，特別是胰周積液的范圍和數(shù)量，可以區(qū)分早期胰周壞死和胰周積液，表明MRI在診斷早期胰周壞死方面比CT更有優(yōu)勢。胰腺或胰周組織壞死常導(dǎo)致胰管中斷或破裂，使胰液發(fā)生外漏，對疾病預(yù)后產(chǎn)生巨大負(fù)擔(dān)。Timmerhuis等[13]對胰管中斷或破裂的各種診斷方式進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，建議將MRCP或促胰液素-MRCP作為首選診斷方法。

西班牙一項(xiàng)前瞻性觀察研究[14]發(fā)現(xiàn)，24 h血尿素氮值與BISAP評分、APACHEⅡ評分在預(yù)測AP患者病死率和MPOF方面具有相似價(jià)值，且更簡單快速。一項(xiàng)觀察性研究[15]發(fā)現(xiàn)，POF患者的肝素結(jié)合蛋白顯著升高，是早期識別AP中POF的有價(jià)值的標(biāo)志物。傳統(tǒng)的評分系統(tǒng)沒有胃腸道狀況相關(guān)參數(shù)，因此無法識別急性胃腸道損傷和腸屏障功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)血管生成素-2能早期準(zhǔn)確預(yù)測這一不良結(jié)局，且優(yōu)于大多數(shù)傳統(tǒng)預(yù)測因子(如CRP)[16]?，F(xiàn)有的 CT 嚴(yán)重指數(shù)未對AP的臨床預(yù)后進(jìn)行定量預(yù)測。Gupta等[17]發(fā)現(xiàn)“SMART-CT”指數(shù)預(yù)測AP臨床預(yù)后具有中等準(zhǔn)確性?；贑ECT的壞死體積和平均CT密度可以早期預(yù)測器官衰竭和AP干預(yù)的需求[18]。Peng等[19]使用炎癥相關(guān)因子IL-6、IL-8、CD19+B淋巴細(xì)胞建立預(yù)測模型快速有效地識別器官衰竭高風(fēng)險(xiǎn)的AP患者，該模型比APACHEⅡ和Ranson評分更簡單、方便，且靈敏度和特異度有時(shí)甚至更好。臨床迫切需要確定疾病嚴(yán)重程度的可靠預(yù)測因子，以早期識別高風(fēng)險(xiǎn)患者，降低死亡率。

四、AP的治療

AP病理生理機(jī)制復(fù)雜，至今仍沒有特效藥物。肝素作為一種經(jīng)典的抗凝藥物在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。肝素促進(jìn)脂蛋白脂酶釋放，使循環(huán)中的三酰甘油降解，與胰島素協(xié)同作用可對HTG引起的AP有效，臨床上，低分子肝素已被證實(shí)可顯著改善嚴(yán)重AP的預(yù)后，且不增加出血事件[20]。西格列汀是一種經(jīng)典的降糖藥物，最近研究發(fā)現(xiàn)，其對SAP相關(guān)急性肺損傷具有保護(hù)作用，通過激活p62-Keap1-Nrf2信號通路可抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激和過度自噬[21]。日本一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[22]，糜蛋白酶抑制劑可抑制炎癥遞質(zhì)和中性粒細(xì)胞浸潤，提高AP存活率。糜蛋白酶抑制劑有望成為治療AP的一種新策略。鋅可阻止TNF-α、IL-1β和細(xì)菌釋放到血液中，減少細(xì)菌移位，并抑制致病性腸道菌群的變化，補(bǔ)充鋅可能維持腸道屏障和降低SAP嚴(yán)重程度[23]。但上述研究尚待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證明其療效。

AP后期并發(fā)癥處理主要是針對感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)及有癥狀的包裹性壞死(walled-off necrosis，WON)，無癥狀的胰腺壞死或胰周壞死、胰腺假性囊腫均不需要干預(yù)，當(dāng)其感染或引起癥狀時(shí)，則往往需要侵入性干預(yù)治療。近年來隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡“升階梯”療法在復(fù)雜或有癥狀的WON治療中成為一線方案。先放置雙豬尾塑料支架(double-pigtail plastic stents，DPPS)或金屬支架以引流液體，必要時(shí)行內(nèi)鏡下壞死組織清除術(shù)(direct endoscopic necrosectomy，DEN)。DEN用于治療復(fù)雜或有癥狀的 WON安全性較高，但長期并發(fā)癥如外分泌功能不全、新發(fā)糖尿病等，與胰腺切除術(shù)后的并發(fā)癥相似，建議應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目股厣壖訌?qiáng)抗感染，以最大限度地減少對殘存胰腺實(shí)質(zhì)的損害[24]。目前雙蘑菇頭金屬支架(lumen apposing metal stent，LAMS)在WON引流效果方面優(yōu)于塑料支架。然而，在LAMS置入超過3周后可觀察到顯著的支架相關(guān)不良事件，若隨訪CT 檢查中WON縮小，建議在置入后3周及早取出LAMS[25]。因此，尚需要更多的臨床研究來確定哪種支架在WON的管理中獲得更好的臨床預(yù)后。此外，治療復(fù)雜性WON時(shí)應(yīng)考慮多學(xué)科診療。急性壞死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis，ANP)的干預(yù)時(shí)間通常在發(fā)病4周后，然而，有癥狀的胰腺壞死積聚(pancreatic necrotic collection，PNC)患者進(jìn)行早期內(nèi)鏡下引流也是可行的，只是與延遲干預(yù)相比并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[26]。荷蘭一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[27]發(fā)現(xiàn)，IPN立即引流的效果(包括在降低患者的器官衰竭、出血、腸瘺、胰瘺等并發(fā)癥發(fā)生率方面)并不優(yōu)于延遲引流，故一般建議先抗生素治療，延遲至WON形成后再行干預(yù)；但對于病情惡化患者，早期內(nèi)鏡下引流也是一種有效的治療選擇。而對于合并POF的患者，延遲干預(yù)可能會(huì)延長器官衰竭的時(shí)間。Ke等[28]的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明，采用早期按需經(jīng)皮穿刺引流(percutaneous catheter drainage，PCD)替代標(biāo)準(zhǔn)延遲干預(yù)(4周后)并沒有對患者造成傷害，并可能降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。內(nèi)鏡清創(chuàng)的缺點(diǎn)是對于壞死組織范圍大且液化不佳的患者需多次清創(chuàng)，清創(chuàng)時(shí)間更長。Messallam等[29]發(fā)現(xiàn)，H2O2輔助內(nèi)鏡下壞死組織清除術(shù)的臨床成功率更高且手術(shù)時(shí)間更短。Bhargava等[30]在一項(xiàng)前瞻性研究中用鏈激酶來提高PCD的療效，證明了鏈激酶在IPN治療中具有促進(jìn)壞死物溶解的作用，提高壞死組織清除效率。

五、AP的遠(yuǎn)期并發(fā)癥

AP患者出院后可能出現(xiàn)長期并發(fā)癥，以內(nèi)分泌和外分泌功能不全最為常見。胰腺炎后糖尿病(post-pancreatitis diabetes mellitus，PPDM)是成人第二常見的新發(fā)糖尿病類型，在過去10年中，其患病率幾乎翻了3倍，預(yù)計(jì)其發(fā)病率每年增長2.8%，到2050年達(dá)到15.8例/10萬[31]。臨床工作中，PPDM大多被歸類為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)進(jìn)行治療。然而，與T2DM相比，PPDM患者的血糖控制更差，住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[32]。兩者差異的原因尚不完全清楚。Valdez-Hernández等[33]認(rèn)為當(dāng)胰腺炎診斷后或胰腺手術(shù)后出現(xiàn)糖尿病時(shí)，應(yīng)考慮PPDM，有胰腺炎病史、低體重指數(shù)和缺乏代謝綜合征表現(xiàn)可將其與T2DM區(qū)分開。新西蘭一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[34]發(fā)現(xiàn)，葡萄糖變異性(glucose variability,GV) 指數(shù)在預(yù)測糖化血紅蛋白高增長軌跡方面的準(zhǔn)確性最高，在住院期間確定GV可能是早期識別 AP后新發(fā)糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的一種相對簡單的方法。

重度AP可發(fā)生胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)，特別是在有壞死、復(fù)發(fā)性AP或酒精病因的情況下[35-36]。AP患者住院期間PEI的患病率為60%，隨訪3年仍約為30%[36]。PEI患者常出現(xiàn)胃腸道癥狀及營養(yǎng)不良，嚴(yán)重影響生存質(zhì)量。目前臨床上尚缺乏單一、可廣泛應(yīng)用的檢測手段。糞便彈性蛋白酶-1是目前PEI的可靠診斷指標(biāo)，但在輕度至中度PEI患者中的靈敏度較低[37]。Uetsuki等[38]發(fā)現(xiàn)PEI患者的空腹呼吸氫濃度( fasting breath hydrogen concentration，F(xiàn)BHC)水平隨胰腺外分泌減少而升高，F(xiàn)BHC作為一種簡單且可重復(fù)的PEI診斷測試具有良好的潛力，并且可能對PEI的早期診斷有用。胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy，PERT)是PEI的首選治療方法，其用量和補(bǔ)充時(shí)機(jī)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)采用個(gè)體化治療。2021年英國PEI管理共識[35]指出，SAP患者一旦恢復(fù)飲食應(yīng)常規(guī)開始PERT，如果臨床醫(yī)師不清楚SAP患者是否存在PEI及嚴(yán)重程度，應(yīng)開始PERT以防止?fàn)I養(yǎng)不良，并進(jìn)行胰腺功能測試；推薦初始劑量50 000 IU脂肪酶/餐，如療效不佳，可增加劑量，然而，如果劑量每天超過10 000 IU脂肪酶/kg癥狀仍未改善，則應(yīng)排除合并癥，如小腸細(xì)菌過度生長、炎癥性腸病等。

六、總結(jié)與展望

過去一年，AP的基礎(chǔ)與臨床研究取得許多實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展；展望未來，須著力于在AP發(fā)病機(jī)制研究方面有所突破，研制能夠阻斷AP炎癥級聯(lián)反應(yīng)的藥物。AP患者出院后應(yīng)進(jìn)行規(guī)律隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療遠(yuǎn)期并發(fā)癥，努力改善預(yù)后。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突