慢性胰腺炎的內(nèi)鏡治療研究進展

邊穎 楊建鋒

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，杭州 310051；2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省中西醫(yī)結(jié)合膽胰疾病重點實驗室，杭州 310000

【提要】 CP是一種由遺傳、環(huán)境等因素引起的胰腺組織進行性慢性炎癥性疾病，因癥狀頑固，需終身治療，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡治療對CP相關(guān)的胰管結(jié)石、胰管狹窄、胰腺假性囊腫、膽管狹窄、癌變監(jiān)測等效果顯著，為CP的治療帶來新的希望。

CP是一種以胰腺星狀細胞激活為核心的慢性持續(xù)性纖維化疾病，通常與飲酒、吸煙或基因突變相關(guān)。臨床以反復(fù)發(fā)作的上腹部疼痛，胰腺內(nèi)、外分泌功能不全為主要表現(xiàn)，可伴有胰管結(jié)石、胰腺實質(zhì)鈣化、胰管狹窄、胰管不規(guī)則擴張、胰腺假性囊腫形成等，病程遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和心理健康[1]。CP的治療方法多種，包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、外科手術(shù)治療。近年來，內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展迅速，憑借手術(shù)時間短、恢復(fù)快、創(chuàng)傷小、效果好、費用低、并發(fā)癥少等優(yōu)點，逐漸成為CP治療中不可或缺的一部分。本文就CP的內(nèi)鏡治療進展做一綜述。

一、胰管結(jié)石

胰管結(jié)石是CP的最常見并發(fā)癥，且隨著CP患病時間的增加而發(fā)生率逐漸增加。胰管結(jié)石早期可無癥狀，隨著疾病進展，可表現(xiàn)為頑固性腹痛、脂肪瀉等癥狀。胰管結(jié)石的內(nèi)鏡治療需要根據(jù)患者具體情況制定個體化方案。

自從1987年第一次采用體外震波碎石術(shù)(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)治療CP相關(guān)的胰管結(jié)石以來，隨著技術(shù)的進步和操作者熟練程度的提高，ESWL已經(jīng)成為治療CP的最主要手段，是目前針對有癥狀的胰管結(jié)石的一線治療。直徑<5 mm的結(jié)石或陰性結(jié)石，可以直接通過ERCP取出[2]，但當(dāng)存在>5 mm的胰頭或胰體的主胰管陽性結(jié)石時，首選ESWL碎石，碎石后可聯(lián)合ERCP取石[2]。目前已有多項研究證實了其安全性及有效性。我國2016年一項納入214例CP伴胰管結(jié)石患者的大樣本前瞻性研究結(jié)果顯示，ESWL治療后，分別有72.4%(155/214)和90.8%(188/214)患者實現(xiàn)了主胰管結(jié)石的完全清除和內(nèi)鏡下成功減壓。同時，在后期隨訪中，完全疼痛緩解率為71.3%，部分疼痛緩解率24.0%[3]。即使在兒童、老年人等特殊CP患者中，也有前瞻性研究證實了ESWL的安全性和有效性[4-5]。

ESWL并發(fā)癥主要為術(shù)后胰腺炎、出血、感染、穿孔，一般無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。急性胰腺炎為ESWL術(shù)后最常見的并發(fā)癥，但是多為輕癥，一般內(nèi)科治療即可。目前已有多種辦法來預(yù)防術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。Qian等[6]一項吲哚美辛預(yù)防ESWL術(shù)后胰腺炎的隨機、雙盲對照研究，將納入的1 370例患者分為吲哚美辛組(685例)與安慰劑組(685例)，結(jié)果顯示吲哚美辛組的ESWL術(shù)后胰腺炎發(fā)生率明顯低于安慰劑組(9%比12%)，可見吲哚美辛對于預(yù)防ESWL術(shù)后胰腺炎效果較好。而同時，直腸給予吲哚美辛栓成本低，不良反應(yīng)少，值得在臨床中推廣應(yīng)用。

ESWL術(shù)后是否需要ERCP干預(yù)以及最佳干預(yù)時機是影響胰管結(jié)石清除率的重要因素。Guo等[7]根據(jù)ESWL和ERCP之間的時間間隔，將患者分成<12 h、12～36 h、>36 h 3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于既往無ERCP干預(yù)的胰管結(jié)石患者，ESWL后行ERCP間隔時間越長，插管成功率(P=0.004)和結(jié)石清除率(P=0.005)越高，且隨著間隔時間的延長，成功率顯著提高；而對既往有ERCP干預(yù)的患者，3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。此研究對于ESWL后再行ERCP取石有一定的指導(dǎo)意義。歐洲胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會(ESGE)指南推薦在進行ERCP或ESWL取石前，應(yīng)考慮與預(yù)后良好相關(guān)的因素，如：在初次檢查時沒有主胰管狹窄、疾病持續(xù)時間短、疼痛性質(zhì)較輕、無飲酒吸煙史、完全切除阻塞性胰管結(jié)石和通過支架植入解決胰管狹窄等[2]。

隨著疾病的進展，胰管結(jié)石導(dǎo)致胰管壓力增加，可合并胰腺假性囊腫(pancreatic pseudocyst，PPC)，往往導(dǎo)致腹痛的反復(fù)發(fā)生，此時單純的主胰管引流PPC效果較差。Li等[8]報道一項ESWL治療胰管結(jié)石合并PPC患者的前瞻性隨機對照研究，結(jié)果顯示，單純胰管結(jié)石組與結(jié)石合并PPC組的不良事件發(fā)生率相似(11.86%比 12.41%，P=0.940)，兩組間結(jié)石的完全清除率、部分清除率、非清除率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.106)，且隨訪患者(55/59)中80%以上實現(xiàn)完全及部分疼痛緩解。這為復(fù)雜胰管結(jié)石的治療提供了依據(jù)。

近年來，胰管鏡輔助檢查和鏡內(nèi)碎石技術(shù)的出現(xiàn)，使胰管結(jié)石的治療方式更加多樣化。胰管鏡輔助的碎石術(shù)分為液電碎石技術(shù)(electrohydraulic lithotripsy，EHL)和激光碎石技術(shù)(laser lithotripsy，LL)。EHL是利用兩個同軸絕緣電極產(chǎn)生高振幅電壓波來完成結(jié)石的碎裂，而LL是利用具有重復(fù)激光能量脈沖的激光束來產(chǎn)生機械沖擊波使結(jié)石碎裂，雖然原理不同，但兩者的技術(shù)成功率、碎石成功率均較好。ESGE指南推薦當(dāng)ESWL存在禁忌證或ESWL失敗時，可以考慮使用胰管鏡輔助的碎石術(shù)[2]。van der Wiel等[9]將EHL作為CP伴胰管結(jié)石患者的一線治療，進行了一項前瞻性的連續(xù)性病例研究，結(jié)果顯示技術(shù)成功率達92.3%(24/26)，分別有80%和20%實現(xiàn)了結(jié)石的完全和部分清除。一項納入15個研究的Meta分析結(jié)果顯示，胰管鏡輔助的碎石技術(shù)總成功率為90.0%(326/370，95%CI0.866～0.928)，不良反應(yīng)占總病例的12.1%(43/355，95%CI0.087～0.155)，最常見的并發(fā)癥為術(shù)后急性胰腺炎，其次為腹痛，無致死性的并發(fā)癥[10]。由此可見胰管鏡輔助的碎石術(shù)是一項有效且安全的技術(shù)，而且具有一次手術(shù)中同時碎裂結(jié)石、移除結(jié)石、解決主胰管狹窄問題的優(yōu)勢，在未來有可能成為替代ESWL的有效手段，但仍需要更多的前瞻性隨機對照實驗來證明。近期，新型單人操作胰腺鏡的出現(xiàn)，特別是2014年新推出的二代Spyglass(Spyglass DS)的出現(xiàn)更豐富了導(dǎo)管內(nèi)碎石技術(shù)。Spyglass可以做到直視下行激光碎石或者液電碎石，然后行網(wǎng)籃取石，在復(fù)雜性胰管結(jié)石中發(fā)揮了越來越重要的作用。一項單中心的研究數(shù)據(jù)表明，Spyglass治療復(fù)雜胰管結(jié)石的碎石成功率高達88.9%(16/18)，并發(fā)癥發(fā)生率為5.6%(1/18)，主要為術(shù)后輕癥胰腺炎，保守治療后好轉(zhuǎn)[11]。由此可見，雖然Spyglass存在費用高昂，對操作者熟練度要求高等缺點，但是其對于復(fù)雜胰管結(jié)石的有效性不可否認，具有良好的臨床應(yīng)用價值。

二、胰管狹窄

胰管的良性狹窄主要是由于CP反復(fù)的纖維化和炎癥所致。顯著胰管狹窄的定義為胰管顯著狹窄伴其上游胰管擴張(≥6 mm)，狹窄段置入直徑為6 Fr的導(dǎo)管后，造影劑不能從導(dǎo)管旁流出。胰管狹窄會導(dǎo)致胰管內(nèi)高壓，胰液流出受阻從而引起腹痛，因此治療的主要目的是擴張狹窄，引流胰液，緩解疼痛，延緩阿片類藥物的使用。置入塑料支架是主胰管狹窄首選治療，具有置入成功率高、創(chuàng)傷小、費用低等優(yōu)點。ESGE指南推薦采用10 Fr塑料支架治療顯著主胰管狹窄，并至少每6個月評估支架通暢情況，因塑料支架容易出現(xiàn)阻塞，癥狀持續(xù)患者可能需要長時間定期更換。對于存在持續(xù)性胰管狹窄患者，可以考慮使用多根塑料支架或自膨式金屬支架(self-expanding mental stents，SEMS)。一項Meta分析評估了多根塑料支架和全覆膜自膨式金屬支架(FC-SEMS)的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)兩者治療效果相當(dāng)，但FC-SEMS不良事件發(fā)生率更高[12]。Lee等[13]的研究納入初始單根塑料支架置入至少3個月后仍持續(xù)主胰管狹窄患者，對比FC-SEMS與塑料支架治療的長期療效，發(fā)現(xiàn)與塑料支架組相比，F(xiàn)C-SEMS組的主胰管狹窄解決率及疼痛緩解率更高(87.0%比42.0%，P<0.001；76.9%比53.7%，P=0.046)，且治療費用差異無統(tǒng)計學(xué)意義(＄1455.6比＄1596.9，P=0.486)，早期并發(fā)癥發(fā)生率相似(38.5%比37%，P=0.902)，但FC-SEMS組支架移位(26.9%)和狹窄復(fù)發(fā)率(23.1%)較高。說明FC-SEMS在長期緩解胰管梗阻方面效果較好，但是支架移位和狹窄問題需要進一步解決，同時也仍需更多的研究來評估支架留置的時間和適應(yīng)證。此外，近期還有啞鈴型金屬支架[14]、改良型一體式金屬支架[15]、可生物降解的非覆膜自膨式支架[16]等新型支架的出現(xiàn)，解決了傳統(tǒng)金屬支架的部分問題，也為胰管狹窄的治療提供了新的思路。

當(dāng)CP所致主胰管狹窄，常規(guī)ERCP支架置入失敗時，可以考慮內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下胰管引流術(shù)(endoscopic ultrasound guided pancreatic duct drainage，EUS-PDD)，目前這項技術(shù)已經(jīng)越來越成熟。EUS-PDD分為會師技術(shù)、順行技術(shù)、跨壁引流技術(shù)3類。EUS引導(dǎo)下經(jīng)胃或十二指腸穿刺胰管、胰管造影后導(dǎo)絲通過乳頭進入十二指腸，可以行會師技術(shù)，更換十二指腸鏡進行胰管支架置入；也可以采用順行技術(shù)直接通過EUS置入支架；當(dāng)導(dǎo)絲無法經(jīng)乳頭進入十二指腸，則行跨壁引流技術(shù)在胰管與胃或十二指腸之間放置支架。Krafft等[17]一項雙中心的研究證實了EUS順行技術(shù)行胰管引流的有效性，在中位4.5個月的隨訪期間，以完全或部分緩解疼痛為觀察指標(biāo)，臨床有效率為100%(15/15)，且無不良事件發(fā)生。可見雖然EUS-PDD操作難度大，技術(shù)要求高，但其具有良好的臨床效果，值得進一步推廣。

三、胰腺假性囊腫

CP患者因胰腺受到炎癥刺激，反復(fù)胰液滲出，被纖維組織包裹后可形成PPC，其囊壁沒有上皮細胞和分泌功能。一般來說無癥狀的PPC不需要治療，當(dāng)PPC持續(xù)增大，出現(xiàn)臨床癥狀或伴有并發(fā)癥時，應(yīng)當(dāng)考慮內(nèi)鏡治療。內(nèi)鏡下PPC的引流分為EUS引導(dǎo)下經(jīng)胃或十二指腸穿刺支架引流術(shù)(transmural drainage，TMD，又稱透壁引流術(shù))和ERCP經(jīng)十二指腸乳頭引流(transpapillary drainage，TPD)。對于位于胰頭部或體部的體積<5 cm的交通性PPC，首選TPD，而對于其他的PPC，首選TMD[2]。

EUS引導(dǎo)下支架引流相較于傳統(tǒng)經(jīng)乳頭引流更有優(yōu)勢，已經(jīng)成為有癥狀PPC的一線治療手段。EUS引導(dǎo)下PPC引流一方面可以定位囊腫位置，評估周圍血管等位置，使引流更加精確，減少并發(fā)癥發(fā)生，同時還可以將PPC與其他性質(zhì)的囊腫區(qū)分開來，避免不必要的穿刺或耽誤其他疾病的診治。即使是含碎屑的PPC，也可在EUS引導(dǎo)下通過鼻囊引流聯(lián)合支架引流術(shù)，取得顯著效果[18]。在支架的選擇上，目前已有多項研究證實了各種雙蘑菇頭金屬支架(lumen apposing mental stents, LAMS)的有效性。LAMS是近年來專門為引流PPC而設(shè)計的新型支架，具有口徑大、引流效果好、不易阻塞等優(yōu)勢。Song等[19]報道采用LAMS支架引流，其技術(shù)成功率達97.1%(33/34)，臨床成功率94.1%(32/34)。一項Meta分析比較LAMS與雙豬尾塑料支架(double pigtail plastic stents, DPPS)的引流效果，結(jié)果表明兩組具有相似的技術(shù)成功率和臨床成功率，且成功率都很高，但LAMS引流組術(shù)后不良事件的發(fā)生率顯著低于DPPS引流組(90.1%比84.2%，P=0.009，RR=0.746，95%CI0.988～1.150)[20]。為預(yù)防LAMS支架移位等不良事件，有研究通過在LAMS中再置入一個或多個DPPS，可減少不良事件的發(fā)生[21-22]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)LAMS中放置DPPS并未改善不良事件的發(fā)生率和干預(yù)次數(shù)[23]，所以仍需要更多的研究來驗證。 HOT AXIOS全覆膜金屬支架為新型LAMS支架，支架前端可通電直接切開胃壁進入囊腔，接著釋放金屬支架。相較于傳統(tǒng)的透壁引流技術(shù)，HOT AXIOS技術(shù)穿刺并釋放支架一步到位，具有操作簡單且省時的優(yōu)點[24]。 對于支架取出時間，既往研究認為，LAMS支架置入超過4周后，延遲出血等并發(fā)癥發(fā)生率會增加[25]，因此強烈建議在4周左右將支架移除。然而近期Nayar等[26]一項多中心研究提出了質(zhì)疑，認為顯著延遲的不良事件與LAMS置入和移除之間的間隔時間無關(guān)，甚至延遲移除支架反而有利，提出了必要時可將LAMS原位放置超過4周的觀點。

四、良性膽管狹窄

CP患者可能因胰腺水腫、長期纖維化、胰頭腫物壓迫而形成良性膽管狹窄(benign biliary stricture，BBS)。當(dāng)CP合并BBS時，可表現(xiàn)為黃疸、膽管炎或肝功能異常，一般通過置入膽道支架來引流膽道，緩解梗阻。2018年ESGE指南推薦膽道支架置入的適應(yīng)證為CP患者出現(xiàn)膽道梗阻的表現(xiàn)(黃疸、堿性磷酸酶或膽紅素>正常值2～3倍)超過4周[2]。同時，國內(nèi)外多個指南推薦，對于CP所致的BBS，建議臨時置入多根塑料支架或FC-SEMS[2,27-28]。既往FC-SEMS的療效和安全性受到質(zhì)疑，但目前多項研究證實了FC-SEMS和塑料支架一樣有效，甚至更有優(yōu)勢。Ramchandani等[29]的多中心臨床研究結(jié)果表明，塑料支架和FC-SEMS在治療CP相關(guān)的BBS中的有效性和安全性均較好，且FC-SEMS在2年內(nèi)經(jīng)歷ERCP的次數(shù)較少(3.9±1.3比2.6±1.3，P<0.001)。筆者所在內(nèi)鏡中心也回顧性分析比較了塑料支架與FC-SEMS治療CP合并BBS的效果，兩組間在有效性、安全性、治療費用方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且使用FC-SEMS的患者治療周期更短(6.0 d比9.0 d，P=0.009)[30]，與既往文獻報道一致[29,31]。此外，金屬支架在緩解BBS的長期有效率方面也得到了證實。Lakhtakia等[32]一項前瞻性長期隨訪研究表明，有膽道梗阻癥狀的CP患者中，10～12個月的預(yù)期內(nèi)單次置入FC-SEMS，可使60%以上患者在5年內(nèi)無癥狀，且不需要額外的干預(yù)。但是目前缺乏塑料支架與FC-SEMS長期隨訪的對照研究，且兩者各有優(yōu)缺點，因此在支架的選擇上，往往依據(jù)內(nèi)鏡醫(yī)師的操作經(jīng)驗。

近期，新型的自膨脹可生物降解膽道支架(biodegradable biliary stents，BDBS)的出現(xiàn)彌補了塑料支架和FC-SEMS的缺點，且無需移除支架，為BBS的治療帶來新的希望。一項Meta分析將塑料支架與BDBS進行了比較和分析，兩組支架置入總成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,與塑料支架組相比，BDBS組的支架相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率稍低，且BDBS需要的干預(yù)次數(shù)比塑料支架組少[33]。但是目前關(guān)于BDBS研究還較少，且缺乏關(guān)于成本效益的分析，仍需更多的大樣本隨機對照研究來證實其有效性。近年來，治療膽管狹窄的各種藥物洗脫支架已在動物實驗中取得一定的成效，但臨床效果仍需進一步研究證實。

五、CP的癌變監(jiān)測

CP中胰腺星狀細胞的持續(xù)激活，使患者發(fā)生癌變的可能性顯著增加，特別是伴有PRSS1基因突變的遺傳性CP患者，患胰腺癌的風(fēng)險更高[34]。同時，CP可能表現(xiàn)為局灶性的腫塊，與胰腺癌常常難以鑒別， CP一旦發(fā)生惡變則治療方式和預(yù)后截然不同。因此，對于CP癌變患者的早期診斷非常重要。相比于經(jīng)腹超聲、CT或MRI，采用EUS下彈性成像(endoscopic elastography，EUS-EG)和造影增強(contrasten-hanced EUS,CE-EUS)等新型技術(shù)，有利于區(qū)分腫塊型CP和胰腺癌，必要時行EUS引導(dǎo)下細針穿刺(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)可明顯提高早期診斷率[35]。一項納入17個研究的Meta分析比較了EUS-FNA、EUS-EG、CE-EUS診斷胰腺實性腫塊的效能，發(fā)現(xiàn)均有較高的靈敏度和特異度，且可相互作為補充，更進一步提高診斷效率[36]。但是EUS的診斷與操作者的經(jīng)驗及技術(shù)密切相關(guān)，因此推薦有經(jīng)驗的醫(yī)療中心團隊及內(nèi)鏡醫(yī)師進行操作[37]。

總之，CP的治療原則是控制癥狀，防治并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量。與外科治療相比，CP的內(nèi)鏡治療具有微創(chuàng)、安全、費用低的明顯優(yōu)勢，值得進一步推廣使用，但是在并發(fā)癥的發(fā)生率和遠期效果方面仍需進一步改善。在選擇治療方法時，內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)充分遵循個體化、精準(zhǔn)化、多元化的原則，為CP患者選擇最合適的治療方案。

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