基于“一氣周流”理論治療多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗臨床研究※

李煜俐 王寶成 都 榮 鄒文君

[大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))中醫(yī)科，遼寧 大連 116033]

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌及婦科疾病，發(fā)病率為8～13%[1]。PCOS主要表現(xiàn)為生殖功能障礙和糖脂代謝異常[2]，以月經(jīng)延期、稀發(fā)排卵、卵巢多囊性改變、高雄激素血癥及糖脂代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)[3]，有發(fā)病率高、病情復(fù)雜、容易反復(fù)等臨床特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康。研究表明，60%以上的PCOS患者伴有胰島素抵抗，胰島素抵抗與PCOS有著密不可分的聯(lián)系[4]，且相關(guān)研究表明，孕前及孕期改善胰島素抵抗、控制血糖水平能夠明顯改善不良妊娠結(jié)局，降低不良妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，積極改善PCOS患者胰島素抵抗，改善內(nèi)分泌紊亂尤為重要。西醫(yī)治療PCOS伴胰島素抵抗以對(duì)癥治療為主，多應(yīng)用胰島素增敏劑治療[6]。二甲雙胍是臨床常用的胰島素增敏劑，但服藥后有腹脹、腹瀉等消化道反應(yīng)，影響患者的依從性，停藥后易復(fù)發(fā)，并且常規(guī)治療只能提高胰島素的敏感性，并不能從整體上改善患者的臨床癥狀。近年來(lái)，大量研究證實(shí)中藥能夠通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的分泌功能改善胰島素抵抗[7]，從整體上改善女性內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，促進(jìn)卵泡發(fā)育，并且不良反應(yīng)小，有效性強(qiáng)，安全性高，患者樂于接受。本研究基于“一氣周流”理論，采用升陽(yáng)益胃湯加減聯(lián)合二甲雙胍治療PCOS伴胰島素抵抗28例，并與二甲雙胍治療29例對(duì)照，觀察對(duì)患者胰島素抵抗、中醫(yī)證候及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年1月至2021年10月大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))中醫(yī)科門診PCOS伴胰島素抵抗患者60例，按患者就診先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字對(duì)照表分為2組。試驗(yàn)組30例，年齡21～39歲，平均(29.64±5.40)歲；病程6～84個(gè)月，平均(37.89±18.68)個(gè)月。對(duì)照組30例，年齡22～40歲，平均(29.03±4.65)歲；病程7～66個(gè)月，平均(31.66±15.26)個(gè)月。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：依據(jù)鹿特丹PCOS標(biāo)準(zhǔn)[8]。胰島素抵抗的診斷為穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)>2.69[9]。中醫(yī)診斷：依據(jù)《中醫(yī)婦科學(xué)》[10]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]，辨證為脾虛濕盛證。主癥：月經(jīng)延期或閉經(jīng)，月經(jīng)量少。次癥：腹脹，腹瀉，少食納呆，頭身困重，形體肥胖，帶下量多。舌脈：舌質(zhì)淡胖，舌苔白膩，脈濡滑。具備主癥1項(xiàng)，次癥2項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈則可診斷。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在20～40歲之間；愿意接受本研究治療方案，并簽署知情同意書；研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、庫(kù)欣綜合征、高催乳素血癥等其他內(nèi)分泌疾病及卵巢腫瘤者；患有嚴(yán)重心、腎疾病，或合并其他系統(tǒng)疾病者；有糖尿病家族史者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)0.5 g，每日3次口服，連服3個(gè)月。

1.3.2 試驗(yàn)組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加升陽(yáng)益胃湯加減治療。藥物組成：黃芪20 g，菟絲子20 g，黨參10 g，炒白術(shù)15 g，甘草10 g，柴胡6 g，防風(fēng)10 g，葛根15 g，黃連10 g，黃芩10 g，蒼術(shù)15 g，茯苓10 g。行經(jīng)期加桃仁9 g、澤蘭9 g、王不留行15 g、當(dāng)歸6 g行氣活血化瘀，以助經(jīng)血排出；經(jīng)后期加菟絲子、熟地黃、山茱萸各15 g以滋補(bǔ)腎陰；經(jīng)間期加川芎9 g、枳殼15 g、路路通15 g以行氣疏肝；經(jīng)前期加鹿角霜9 g、覆盆子15 g以溫腎助陽(yáng)。每日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次溫服，連服3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 比較2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、HOMA-IR、BMI。①中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]及《多囊卵巢綜合征診斷-基礎(chǔ)與臨床》[12]擬定，包括月經(jīng)后期或閉經(jīng)、月經(jīng)量少、肥胖、腹脹、腹瀉、頭身困重和帶下量多，按病情無(wú)、輕度、中度、重度分別記0、1、2、3分。②HOMA-IR：采集患者空腹靜脈血4 mL，測(cè)空腹血糖、空腹胰島素，根據(jù)公式[8-9]計(jì)算HOMA-IR。③BMI。測(cè)量患者身高、體質(zhì)量。BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)的平方。

1.5 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 治療后，根據(jù)中醫(yī)證候積分計(jì)算療效指數(shù)。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：治療后各臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥90%；顯效：治療后各臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥66.67%，且<90%；有效：治療后各臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥33.33%，且<66.67%；無(wú)效：治療后各臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，療效指數(shù)<33.33%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況 治療過(guò)程中，試驗(yàn)組脫落2例，對(duì)照組脫落1例，最終試驗(yàn)組28例、對(duì)照組29例完成試驗(yàn)。

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療后，2組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總分均較本組治療前下降，且試驗(yàn)組除月經(jīng)后期或閉經(jīng)評(píng)分外，其余各證候評(píng)分及總分均低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.3 2組治療前后HOMA-IR比較 治療后，2組HOMA-IR均較本組治療前降低，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后HOMA-IR比較

2.4 2組治療前后BMI比較 治療后，2組BMI均較本組治療前降低，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組組間BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后BMI比較

2.5 2組臨床療效比較 試驗(yàn)組總有效率96.4%(27/28)，對(duì)照組總有效率79.3%(23/29)，試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表4。

表4 2組臨床療效比較 例(%)

3 討論

PCOS發(fā)病率高，病機(jī)復(fù)雜，臨床表現(xiàn)和生化特征復(fù)雜多樣，既有生殖功能的異常，也伴隨著內(nèi)分泌代謝異常如糖耐量受損、胰島素抵抗、甲狀腺功能減退等。大多數(shù)PCOS患者青春期表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)，成年期則出現(xiàn)肥胖、不孕，到老年期表現(xiàn)為高脂血癥、高尿酸血癥等代謝性疾病。胰島素抵抗可抑制肝臟合成胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白，促進(jìn)卵泡內(nèi)膜細(xì)胞中黃體生成激素的產(chǎn)生，導(dǎo)致非優(yōu)勢(shì)卵泡提前閉鎖，而雄激素的持續(xù)性增高又加重胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。另外，PCOS高胰島素血癥使竇前卵泡對(duì)卵泡刺激素的敏感性增加，導(dǎo)致垂體分泌的卵泡刺激素下降，從而使大量卵泡提前閉鎖，形成無(wú)排卵[13-14]。由此可見，改善胰島素抵抗在PCOS的治療中起著重要的作用[15]。目前，西醫(yī)多采用胰島素增敏劑進(jìn)行治療，二甲雙胍為一線用藥，能夠抑制肝糖原輸出，增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用。但長(zhǎng)期應(yīng)用患者依從性差，容易引起腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，并且停藥后往往容易復(fù)發(fā)[16]。

PCOS屬中醫(yī)學(xué)“不孕癥”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”范疇，而胰島素抵抗則是消渴的前期狀態(tài)，稱為“脾癉”?！端貑枴て娌≌摗份d：“此五氣之溢也，名曰脾癉……此肥美之所發(fā)也……肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！盤COS伴胰島素抵抗主要由脾胃功能受損，濁毒瘀阻胞絡(luò)所致，病位在胞宮，與脾、胃密切相關(guān)。本研究以黃元御“土樞四象，一氣周流”的觀點(diǎn)為理論基礎(chǔ)，認(rèn)為中焦脾胃是全身氣機(jī)升降的樞紐，脾氣升清，胃氣降濁，脾升胃降，則水谷精微運(yùn)化正常，氣血生化有源，胞宮氣血充盈，月經(jīng)正常。若飲食失調(diào)、情志失暢、勞欲過(guò)度等因素導(dǎo)致脾胃受損，脾陽(yáng)溫升不及，胃弱不降，運(yùn)化失常，痰濁水濕內(nèi)生，阻滯氣機(jī)，氣滯則血液運(yùn)行不暢，日久形成濁毒，下注沖任，阻滯胞宮，則出現(xiàn)稀發(fā)排卵、月經(jīng)后期、閉經(jīng)，甚至不孕等。由此可見，脾氣虧虛，痰濁壅盛，濁毒內(nèi)蘊(yùn)，瘀血內(nèi)阻是PCOS伴胰島素抵抗發(fā)生的重要病機(jī)。因此，在治療方面應(yīng)重視調(diào)整中焦脾胃的斡旋功能，從而帶動(dòng)肝之左升、肺之右降，促進(jìn)人體氣機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)，四維輪轉(zhuǎn)，無(wú)限循環(huán)，周流不息，清濁復(fù)位，陰陽(yáng)調(diào)和，則體內(nèi)濁毒得以排泄，經(jīng)血生化有源，沖任充盈有時(shí)[17]。升陽(yáng)益胃湯出自李東垣的《脾胃論》，為李東垣調(diào)理脾胃的重要方劑，原文曰：“脾胃之虛，怠惰嗜臥……不嗜食，食不消……乃陽(yáng)氣不伸故也。當(dāng)升陽(yáng)益胃，故名之升陽(yáng)益胃湯?！狈街悬S芪甘溫，善補(bǔ)一身之氣而溫陽(yáng)；炒白術(shù)溫中補(bǔ)氣，調(diào)理脾胃；黨參味甘性平，有健脾益肺、補(bǔ)中益氣的功效；茯苓甘淡性平，入肺、脾、腎經(jīng)，健脾寧心；菟絲子味甘性溫，平補(bǔ)肝、脾、腎，以上五藥共為君藥，滋養(yǎng)中焦脾胃，以助脾土運(yùn)化水濕，培土治水。柴胡味苦微寒，可疏肝解郁，升舉陽(yáng)氣；防風(fēng)味甘性辛，升陽(yáng)祛風(fēng)；葛根升肺胃之陽(yáng)氣，三者共為臣藥，主升脾之清陽(yáng)，從而驅(qū)動(dòng)肝之左升。蒼術(shù)入脾、胃經(jīng)，健脾燥濕祛風(fēng)；黃芩、黃連清熱燥濕，瀉火解毒，使火邪下降，三者共為佐藥，降胃內(nèi)濁氣，從而驅(qū)動(dòng)肺金右降。甘草養(yǎng)血和營(yíng)，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥相配，能夠調(diào)節(jié)脾胃功能，使脾氣升清，胃氣降濁，燥濕相濟(jì)，中焦暢通無(wú)阻，陰平陽(yáng)秘，氣血平和，排除體內(nèi)濁毒。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪甲苷具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、降糖及改善胰島素抵抗等多種生物活性[18]。黃芩能增加胰島素抵抗HepG2細(xì)胞中葡萄糖的消耗量，抑制肝細(xì)胞糖異生，具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫和抗糖尿病等活性[19]。黃連能夠增加葡萄糖的消耗，提高脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，保護(hù)胰島功能[20]。葛根對(duì)胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，能促進(jìn)胰島素分泌，促進(jìn)外周組織對(duì)胰島素的攝取及利用，降低雄激素水平，促進(jìn)生成黃體和優(yōu)勢(shì)卵泡[21]。菟絲子能夠改善下丘腦-垂體-卵巢軸功能，促進(jìn)雌激素分泌[22]。茅蒼術(shù)粗多糖能夠清除自由基，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，從減少四氧嘧啶對(duì)胰島β細(xì)胞的損害，改善胰島素的分泌，對(duì)四氧嘧啶糖尿病小鼠有良好的降糖作用[23]。茯苓多糖能夠抑制肝臟糖異生，有效降低血糖水平，調(diào)節(jié)糖脂代謝[24]。甘草酸能夠通過(guò)調(diào)節(jié)肝臟腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、磷酸化乙酰輔酸A羥化酶(ACC)和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)的表達(dá)來(lái)改善胰島素抵抗，糾正糖耐量和胰島素耐量異常，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂[25]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，2組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總分、HOMA-IR、BMI均較本組治療前降低(P<0.05)，且試驗(yàn)組除月經(jīng)后期或閉經(jīng)外，其余各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總分、HOMA-IR均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。證實(shí)以“一氣周流”為理論指導(dǎo)，采用升陽(yáng)益胃湯加減治療PCOS伴胰島素抵抗，能夠提高胰島素敏感性，改善中醫(yī)證候，減輕體質(zhì)量，療效肯定，為患者帶來(lái)福音，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究缺乏遠(yuǎn)期隨訪研究，缺乏對(duì)升陽(yáng)益胃湯影響細(xì)胞功能的作用機(jī)制的深入分析，需后續(xù)進(jìn)一步完善。