補(bǔ)腎健脾活血方治療老年2型糖尿病合并輕度認(rèn)知功能障礙脾腎兩虛兼血瘀證療效觀察※

俞金鑫 夏衛(wèi)明 陳慶宇 夏 偉 劉春輝

(1.江蘇省啟東市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 啟東 226200；2.江蘇省啟東市中醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，江蘇 啟東 226200)

調(diào)查表明，在中國(guó)60歲以上人群2型糖尿病的發(fā)生率約為60歲以下人群的1.5～2倍，該病存在著明顯的年齡相關(guān)性[1]，同時(shí)由于社會(huì)老齡化的發(fā)展，中國(guó)老年2型糖尿病的患病人數(shù)不斷上升。血糖水平與認(rèn)知功能障礙之間存在著明顯關(guān)聯(lián)，糖尿病患者較非糖尿病患者更易于出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，且是非糖尿病患者的1.5～2.5倍，并且隨著年齡的增長(zhǎng)，這種風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2-3]。輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)是指患者出現(xiàn)主觀思維或客觀記憶能力及理解功能受損，而日常生活能力未受到明顯影響，且處于正常老化與癡呆狀態(tài)之間的臨床狀況[4]。MCI為2型糖尿病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性并發(fā)癥之一，已日益引起許多研究者和臨床醫(yī)生的關(guān)注，如何延緩老年2型糖尿病患者癡呆的發(fā)生是當(dāng)今社會(huì)非常關(guān)注的一個(gè)問題。2021年1月至2021年12月，我們采用補(bǔ)腎健脾活血方聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療老年2型糖尿病合并MCI脾腎兩虛兼血瘀證患者42例，并與常規(guī)西醫(yī)治療42例對(duì)照，觀察療效及對(duì)認(rèn)知功能、血糖相關(guān)指標(biāo)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及中醫(yī)證候評(píng)分的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部84例均為我院內(nèi)分泌科門診(23例)、住院(61例)治療的老年2型糖尿病合并MCI脾腎兩虛兼血瘀證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組42例，男23例，女19例；年齡61～84歲，平均(71.67±6.09)歲；糖尿病病程7～19年，平均(11.69±2.84)年；受教育年限6～12年，平均(8.52±1.85)年。對(duì)照組42例，男22例，女20例；年齡62～83歲，平均(71.10±6.12)歲；糖尿病病程6～20年，平均(11.05±3.93)年；受教育年限6～12年，平均(8.90±1.93)年。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[5]予以確診。MCI診斷參照《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(五)：輕度認(rèn)知障礙的診斷與治療》[6]予以確診，需要同時(shí)符合以下5個(gè)要點(diǎn)：①患者自述或親屬反饋記憶力減退；②蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)分值<26分；③生活并未受影響，且排除由抑郁癥或其他因素所導(dǎo)致的MCI；④不符合阿爾茨海默癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤發(fā)病時(shí)間大于3個(gè)月。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]相關(guān)內(nèi)容辨證為脾腎兩虛兼血瘀證。主癥：疲憊無(wú)力，腰酸腿軟；次癥：畏寒肢冷，面色無(wú)華，氣短懶言，四肢麻木，納呆，夜尿頻，大便溏薄。舌脈：舌質(zhì)暗淡或有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈沉或細(xì)澀。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合2型糖尿病及MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)證候?yàn)槠⒛I兩虛兼血瘀證；年齡61～84歲；小學(xué)以上文化程度；對(duì)本研究知情同意且自愿配合者；本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 因其他腦血管疾病、先天性智力障礙、中樞神經(jīng)損害病變等造成認(rèn)知功能障礙者；近3個(gè)月內(nèi)有糖尿病酮癥和酮癥酸中毒者；伴有重度肝腎功能障礙者；因抑郁誘發(fā)的假性癡呆；不愿配合治療者。

1.2.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) 在治療期內(nèi)，未按時(shí)應(yīng)用藥物；出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或嚴(yán)重影響研究對(duì)象的心理與精神活動(dòng)時(shí)，須更改用藥方法；臨床資料不完整。

1.3 治療方法 給所有患者制定個(gè)體化的飲食和運(yùn)動(dòng)計(jì)劃，在此基礎(chǔ)上給予鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)500 mg，每日3次餐后服用，血糖控制不達(dá)標(biāo)者聯(lián)合格列齊特片(天津華津制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910053)80 mg，每日2次餐前口服。若合并有原發(fā)性高血壓及高脂血癥，再配合降壓、降脂治療。

1.3.1 對(duì)照組 予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)100 mg，每日1次早餐前服用。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予補(bǔ)腎健脾活血方治療。藥物組成：熟地黃15 g，枸杞子15 g，牛膝15 g，黃芪20 g，黨參15 g，白術(shù)15 g，當(dāng)歸15 g，桃仁15 g，紅花12 g，石菖蒲15 g，炙甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁250 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均持續(xù)治療3個(gè)月。治療期間禁止應(yīng)用其他干擾認(rèn)知功能的中西藥品。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①2組在治療前后采用MoCA[8]實(shí)施認(rèn)知能力評(píng)估，包括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意力、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向力，一共30個(gè)單項(xiàng)，每項(xiàng)答對(duì)記1分，答錯(cuò)記0分，總分30分，分值越高，表示認(rèn)知功能越好。測(cè)評(píng)人員在進(jìn)行臨床操作前均要接受專門的培訓(xùn)，著重學(xué)習(xí)心理學(xué)評(píng)估方法。②2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，其中HbA1c采用MQ6000-MEDCONN糖化血紅蛋白分析儀(上?；葜嗅t(yī)療科技有限公司)進(jìn)行檢測(cè)，F(xiàn)PG采用葡萄糖氧化酶法進(jìn)行檢測(cè)，F(xiàn)INS采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，CRP采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。③中醫(yī)證候評(píng)分[7]。2組治療前后對(duì)疲憊無(wú)力、腰酸腿軟、畏寒肢冷、面色無(wú)華、氣短懶言、四肢麻木、納呆、夜尿頻、大便溏薄證候進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)程度無(wú)、輕、中、重度分別記0、1、2、3分，分值越高，表示病情程度越嚴(yán)重。該評(píng)分由2位醫(yī)師共同完成。④觀察不良反應(yīng)，主要監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血壓等指標(biāo)。

1.5 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，療效指數(shù)(n)=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。臨床痊愈：n>95%；顯效：70%≤n≤95%；有效：30%≤n<70%；無(wú)效：n<30%?？傆行?(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/本組例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 脫落情況 對(duì)照組有2例未按時(shí)口服藥物而被剔除試驗(yàn)。治療組有1例測(cè)試過程中失聯(lián)，1例因肺部感染誘發(fā)糖尿病酮癥改變用藥方案而終止試驗(yàn)。2組最終納入合格病例各40例。

2.2 2組治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 2組治療后HbA1c、CRP水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后HbA1c水平低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療前后HOMA-IR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后實(shí)驗(yàn)指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后MoCA評(píng)分比較 治療組治療后MoCA評(píng)分較本組治療前升高(P<0.05)，且高于對(duì)照組(P<0.05)，對(duì)照組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MoCA評(píng)分比較 分，

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)，對(duì)照組治療前后各項(xiàng)評(píng)分及總分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.5 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組總有效率為77.5%(31/40)，對(duì)照組總有效率為10.0%(4/40)，治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組中醫(yī)證候療效比較 例

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討論

2型糖尿病作為老年人群常見病，可引起全身各組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能改變，從而導(dǎo)致心、腦、腎、視網(wǎng)膜等并發(fā)癥的發(fā)生。MCI雖為糖尿病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，但卻很少受到人們的重視，且因?yàn)槠渑R床表現(xiàn)并沒有特異性，且發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，因此易延誤診治。我們應(yīng)對(duì)老年糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙積極研究與認(rèn)識(shí)，力爭(zhēng)做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。有研究表明，對(duì)MCI患者實(shí)施早期干預(yù)治療有助于推遲疾病發(fā)展，進(jìn)而使老年人群患癡呆癥的幾率大幅下降[9]。現(xiàn)階段諸多研究表明，雖然某些降糖藥物、降脂穩(wěn)定斑塊藥物、降壓藥物、抗血小板聚集藥物、抗氧化藥物及炎癥抑制劑等對(duì)老年2型糖尿病引起的MCI有一定的臨床療效，但這些藥物對(duì)改善MCI患者認(rèn)知功能的作用非常有限[10]。因此，制定更加合理高效的治療方案，使疾病的發(fā)生和發(fā)展得以最大程度的限制，是當(dāng)前醫(yī)護(hù)人員需要共同研究和解決的問題。

2型糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，其發(fā)病機(jī)制以陰虛為本，燥熱為標(biāo)[11]。但是隨著環(huán)境和生活變化，老年糖尿病病例明顯增多，而中醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大多老年2型糖尿病都是由脾腎虛弱引起的[12]?！鹅`樞·本臟》云“脾脆則善病消癉易傷”“腎脆則善病消癉易傷”，《靈樞·邪氣臟腑病形》中“脾脈……微小為消癉”“腎脈……微小為消癉”，明確指出脾腎兩虛是消渴病發(fā)病的重要內(nèi)因。脾腎虧虛會(huì)誘發(fā)痰濁和瘀血等病理產(chǎn)物，所以老年2型糖尿病的發(fā)病主要是由于患者脾腎虧虛導(dǎo)致痰濁和瘀血等，進(jìn)而更加加重了臟腑虧虛，最終使得患者虛實(shí)夾雜。2型糖尿病合并MCI屬于中醫(yī)學(xué)“消渴呆病”范疇，《蘭室秘藏》記錄消渴患者“內(nèi)齒發(fā)麻，舌頭僵硬，腫脹疼痛，肢體無(wú)力……易發(fā)怒，多健忘”，同時(shí)《圣濟(jì)總錄》中記載“消渴日久，健忘怔忡”?，F(xiàn)代中醫(yī)普遍認(rèn)為，消渴呆病發(fā)病根源在腦，病因多為內(nèi)因，以虛為本，以實(shí)為標(biāo)，病機(jī)不外乎虛、痰、瘀等幾個(gè)方面[13]。脾腎虛弱導(dǎo)致髓?？仗?，誘發(fā)認(rèn)知功能障礙。腎、脾分別為先天、后天之本，腎內(nèi)藏精氣，主骨生髓且連于腦，脾主思考及記憶能力。腦為精髓和神明之所，人的視、聽、嗅、思維皆受控于腦，其功能正常與否皆依賴于腦髓，根源上依賴于腎氣與脾氣的充實(shí)。但隨著年齡的增長(zhǎng)及消渴病病程的延長(zhǎng)，脾腎虛弱，腦髓失于濡養(yǎng)，“腦髓漸空”，故可致呆病[14]。消渴病日久，脾腎虧虛，津液失于蒸化及運(yùn)化而為痰濁，氣虛無(wú)以推動(dòng)血行而為瘀血，痰瘀互結(jié)，上蒙清竅而致呆病，正如《石室秘錄》言 “痰勢(shì)最盛，呆氣最深”，《景岳全書》云“心有瘀血，則令人善忘”。因此，消渴呆病臨床多為虛實(shí)交錯(cuò)，病證錯(cuò)雜，虛、痰、瘀互見?；谏鲜鰧?duì)消渴呆病病因病機(jī)分析，本研究在治療上重視補(bǔ)腎健脾兼活血化瘀，予補(bǔ)腎健脾活血方治療。方中熟地黃補(bǔ)腎填精，為君藥；枸杞子、牛膝滋補(bǔ)腎陰，助熟地黃補(bǔ)腎填精之力，為臣藥；黃芪、白術(shù)、黨參健脾補(bǔ)氣，當(dāng)歸、紅花、桃仁祛瘀補(bǔ)血，石菖蒲化痰開竅，均為佐藥；炙甘草調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏補(bǔ)腎填精、健脾補(bǔ)氣、活血化瘀之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，熟地黃富含大量的微量元素，可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等，具有降血糖、防衰老、抗氧化等功效，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有顯著的抑制作用，從熟地黃中分離出的梓醇已被多項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)能減輕PC12細(xì)胞中H2O2誘導(dǎo)的凋亡，通過抗氧化作用保護(hù)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元，增加海馬神經(jīng)生長(zhǎng)因子、c-fos的表達(dá)，從而防治認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[15]；枸杞子中多糖和生物堿等多種成分具有抗氧化、保肝、降糖調(diào)脂、保護(hù)視力等藥理作用[16]，枸杞子提取物在保護(hù)神經(jīng)方面作用顯著，研究發(fā)現(xiàn)，枸杞能夠?qū)Υ笫笾袠猩窠?jīng)系統(tǒng)起到顯著的調(diào)節(jié)作用，使神經(jīng)系統(tǒng)的適應(yīng)能力顯著增強(qiáng)，利于神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默癥、卒中等病癥的預(yù)防與治療有著顯著的療效[17]；牛膝含有糖類和皂苷類等成分，具有降血壓、降血糖、抗炎等功效[18]；黃芪中富含一種與雌激素生物學(xué)結(jié)構(gòu)相近的成分，能夠激活人體雌激素受體，并與其結(jié)合，對(duì)于改善認(rèn)知具有重要的作用[19]；黨參能夠促進(jìn)腦蛋白和神經(jīng)遞質(zhì)的合成，使腦部的血液和氧氣供應(yīng)增多，進(jìn)而使記憶力顯著提升[20]；石菖蒲不僅能夠增加腦部血液流量，還能改善血液流變學(xué)，同時(shí)還有抗氧化、防衰老、強(qiáng)記憶等功效[21]。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后各中醫(yī)證候評(píng)分及總分均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組治療后各項(xiàng)評(píng)分及總分均低于對(duì)照組(P<0.05)，中醫(yī)證候療效明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。表明治療組中醫(yī)癥狀改善明顯，療效確切。

多項(xiàng)研究表明，高HbA1c水平、胰島素抵抗、高CRP水平與2型糖尿病患者認(rèn)知功能減退密切相關(guān)，持續(xù)的高血糖水平可激活氧化應(yīng)激通路，使血漿滲透壓發(fā)生變化，進(jìn)而損傷大腦血管內(nèi)皮，最終影響認(rèn)知功能[22]。CRP為慢性炎癥標(biāo)志物，其與血糖水平呈正相關(guān)，亦參與糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的過程，高CRP水平可能通過血管事件影響認(rèn)知能力[23]。糖尿病患者大多存在胰島素抵抗，可使血液中α蛋白酶活性減低，可溶性淀粉樣前體蛋白生成減少，血漿淀粉樣多肽生成增多并沉積，此外，還可導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化，使神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[24]。此外，氧化應(yīng)激、脂代謝紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)等也是老年2型糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素，這些因素共同形成復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制[25]。本研究結(jié)果顯示，2組治療前后HOMA-IR無(wú)明顯變化(P>0.05)，表明補(bǔ)腎健脾活血方對(duì)改善患者胰島素抵抗，增加胰島素敏感性方面的作用不明顯。但2組治療后HbA1c、CRP水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后HbA1c低于對(duì)照組(P<0.05)，治療組治療后MoCA評(píng)分升高(P<0.05)，且高于對(duì)照組(P<0.05)，說明補(bǔ)腎健脾活血方能夠調(diào)節(jié)患者血糖，減輕炎性反應(yīng)，保護(hù)患者大腦神經(jīng)元，從而提高認(rèn)知能力。

綜上所述，補(bǔ)腎健脾活血方治療老年2型糖尿病合并MCI脾腎兩虛兼血瘀證患者，可能通過調(diào)節(jié)血糖水平、減輕炎性反應(yīng)等途徑，達(dá)到改善患者中醫(yī)癥狀、提升認(rèn)知功能的目的，且用藥安全，不良反應(yīng)少。本研究還有諸多不足之處，如樣本選擇不夠多樣化，且樣本數(shù)量較少，病癥與地域差異和樣本大小之間的關(guān)聯(lián)并未研究，將來(lái)應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大樣本量，為臨床不同證型的老年2型糖尿病合并MCI患者尋找更有效的治療方法。