HER2陽(yáng)性胃癌及膽囊癌雙原發(fā)一例

廖良功 胡俊杰 張弛 徐會(huì) 熊治國(guó)

病人，男，53歲。2017年6月26日因胃癌行腹腔鏡下遠(yuǎn)端胃大部切除+腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+胃-空腸吻合術(shù)。術(shù)后病理檢查：(遠(yuǎn)端胃)腺癌，中分化，局灶低分化，比例約5%。Lauren分型：混合型。腫瘤大小約7 cm×4 cm×1 cm，癌組織侵及全層達(dá)漿膜下，可見(jiàn)脈管侵犯，手術(shù)切緣未見(jiàn)癌，網(wǎng)膜未見(jiàn)癌組織。(第1組、2組、3組、4組、5組、6組、7-9組、13組)淋巴結(jié)見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。IHC：c-erbB-2(3+)。術(shù)后病理分期pT3N3bM0,Ⅲc期(AJCC 8th)。術(shù)后行10周期FOLFOX6方案輔助化療。定期復(fù)查未見(jiàn)異常。

A、B：2018年8月胸部CT檢查，雙肺小結(jié)節(jié)，最大直徑9 mm；C 2018年10月復(fù)查，肺部結(jié)節(jié)增大，最大直徑11 mm；D、E 2018年10月肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移；F 左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移圖1 胃癌術(shù)后pT3N3bM0化療后多發(fā)轉(zhuǎn)移(雙肺，肝臟，鎖骨上淋巴結(jié))

2018年8月1日PET/CT檢查提示：胃癌術(shù)后、化療后，殘胃吻合口區(qū)及十二指腸殘端吻合口區(qū)軟組織增厚，條片狀放射性攝取增高；左上腹部腹膜上條片狀稍高密度影，未見(jiàn)放射性攝取增高；左側(cè)鎖骨上窩內(nèi)及中上腹部腹膜后腹主動(dòng)脈雙側(cè)多發(fā)稍腫大淋巴結(jié)，結(jié)節(jié)狀放射性攝取增高；雙肺內(nèi)多發(fā)小結(jié)節(jié)狀密度增高影，未見(jiàn)放射性攝取增高，不排外轉(zhuǎn)移灶的可能；左肺上葉舌段炎癥吸收后改變。胃鏡檢查未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)征象。2018年10月復(fù)查胸部CT：雙肺結(jié)節(jié)較前增多并稍增大；腹部CT提示肝臟出現(xiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)(圖 1)。明確診斷為胃癌術(shù)后pT3N3bM0化療后多發(fā)轉(zhuǎn)移(雙肺，肝臟，鎖骨上淋巴結(jié))，Ⅳ期，HER2陽(yáng)性，MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),PMS(+),pMMR。

病人于2018年10月23日行曲妥珠單抗+DF(順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶)方案治療5個(gè)周期，療效評(píng)估PR(圖2)，化療后出現(xiàn)3度胃腸道反應(yīng)，3度骨髓抑制，第5周期DF化療后出現(xiàn)感染性休克，遂停止聯(lián)合化療。2019年2月開(kāi)始，期間多次復(fù)查，維持PR。

病人2020年1月訴頭痛，復(fù)查腦核磁檢查提示：枕葉及右側(cè)小腦半球多發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移灶。頸胸部CT,肝臟MR檢查提示頸部淋巴結(jié)，雙肺轉(zhuǎn)移灶和肝臟轉(zhuǎn)移灶均穩(wěn)定， 2020年1月13日開(kāi)始左側(cè)枕葉及右側(cè)小腦轉(zhuǎn)移灶放療。2020年1月10日行曲妥珠單抗+希羅達(dá)維持治療。2020年4月14日復(fù)查頸部CT大致同前，全腹部+盆腔MR大致同前，腦MR示病變較前明顯縮小。2020年4月15日，2020年5月10日，2020年6月3日繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合希羅達(dá)維持治療。

2020年7月腦MRI檢查：提示腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。2020年7月14日開(kāi)始腦新發(fā)轉(zhuǎn)移灶放療，后繼續(xù)曲妥珠單抗靶向治療聯(lián)合希羅達(dá)化療至2020年11月5日。2020年8月4日、2020年11月4日復(fù)查示病情穩(wěn)定。2020年9月8日復(fù)查癌胚抗原:19.50 ng/ml，但影像學(xué)上較前無(wú)明顯變化。2020年11月26日復(fù)查CEA升至43.8 ng/ml,腹部MRI檢查提示膽囊壁明顯增厚；PET-CT檢查提示膽囊壁及左側(cè)腎上腺高代謝，于12月3日行曲妥珠單抗靶向治療，同時(shí)予以抗感染治療，但膽囊壁增厚無(wú)緩解。

A、B：4個(gè)周期DF聯(lián)合曲妥珠單抗治療后，左鎖骨上淋巴結(jié)顯著縮?。籆、D：4個(gè)周期DF聯(lián)合曲妥珠單抗治療后，肺轉(zhuǎn)移灶顯著縮??；E～H：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶經(jīng)過(guò)4個(gè)周期治療后明顯縮小圖2 四個(gè)周期治療后療效評(píng)價(jià)PR

A:左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移；B:腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；C、D：腹膜后淋巴結(jié)及左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移灶放療靶區(qū)圖3 腎上腺及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移放療

A：顱內(nèi)新發(fā)轉(zhuǎn)移；B：胸腔積液；C：腹膜轉(zhuǎn)移；D、E：胸水里找到腺癌圖4 2021年9月16日病情進(jìn)展

2020年12月28日在全麻下行膽囊切除術(shù)+部分肝切除術(shù)+腸粘連松解術(shù)。肝臟表面近第二肝門(mén)處可見(jiàn)大小約3 cm轉(zhuǎn)移灶，結(jié)腸肝區(qū)及十二指腸與肝門(mén)部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)致密黏連，考慮腫瘤侵犯，膽囊質(zhì)硬，張力明顯增高，壁明顯增厚，膽囊頸部與上述肝門(mén)部腫塊部位難以辨別，與膽囊相鄰肝臟質(zhì)地變硬。行膽囊切除術(shù)+部分肝切除術(shù)+腸粘連松解術(shù)。術(shù)后病理檢查：(膽囊)乳頭狀腺癌(中分化，局灶呈低分化，低分化區(qū)域占3%)，腫瘤穿透膽囊壁并侵及鄰近肝臟組織，可見(jiàn)脈管內(nèi)瘤栓及神經(jīng)侵犯。免疫組化檢測(cè)腫瘤細(xì)胞呈：CEA(+),CK7(+),CK19(+),CK20(-),CDX2(灶+),SATB2(-),MUC1(+),MUC5AC(部分+),Muc6(-)。(膽囊頸部)組織內(nèi)可見(jiàn)癌。病理分期：pT3NxMx，免疫組化MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),PMS2(+),CerbB-2(3+,陽(yáng)性) 。膽囊手術(shù)標(biāo)本基因檢測(cè)結(jié)果：ERBB2拷貝數(shù)增加，石蠟切片TPS<1%,CPS<1,MSS,TMB：8.76個(gè)突變/Mb (High)，DDR相關(guān)基因變異：NBN p.T362P,TP53 p.H214R,未檢測(cè)到與免疫治療正相關(guān)、負(fù)相關(guān)及超進(jìn)展相關(guān)的基因突變。

病人術(shù)后1個(gè)月我科復(fù)查胸腹盆CT提示膽囊切除后改變，其余大致同前，腦MRI大致同前，病人于2021年1月26日、2021年2月27日行2個(gè)周期二線SOX方案化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療。2021年4月6日腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移伴腰背部疼痛，病情PD，調(diào)整治療方案為吉西他濱化療(2021年4月12日，2021年5月20日，2021年6月24日)聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼靶向及曲妥珠單抗靶向治療。2021年6月21日復(fù)查病情SD，2021年7月26日 行腹膜后淋巴結(jié)及左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移灶放療PTV-GTV=30 Gy/10 F，病人院外繼續(xù)口服艾坦靶向治療(圖3)。

2021年9月16日腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較前增多，水腫范圍增大，合并腹膜轉(zhuǎn)移(圖4)，繼發(fā)性血小板減少，重度低蛋白血癥，建議行顱內(nèi)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶放療，病人拒絕。2021年9月28日因雙側(cè)大量胸腔積液，予超聲引導(dǎo)下胸腔積液穿刺引流，病理檢查提示轉(zhuǎn)移性腺癌，行斯奇康胸腔灌注治療。肌酐進(jìn)行性升高，腹部CT檢查提示右側(cè)腎及輸尿管擴(kuò)張、右側(cè)輸尿管壁增厚較前加重，建議行右側(cè)輸尿管鏡下輸尿管支架置入。病人拒絕治療。2021年10月24日，死亡。

討論病人為胃癌術(shù)后(pT3N3bM0,IIIc)輔助化療結(jié)束后10個(gè)月發(fā)生雙肺、肝臟、鎖骨上淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，HER2陽(yáng)性。一線治療方案為曲妥珠單抗+DF(順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶)化療，隨后曲妥珠單抗聯(lián)合希羅達(dá)維持化療，一線PFS為26個(gè)月。后病人CEA進(jìn)行性升高，影像學(xué)提示膽囊壁增厚伴PET-CT高代謝,抗感染治療后無(wú)好轉(zhuǎn),膽囊術(shù)后病理提示膽囊原發(fā)腺癌,且膽囊癌仍為HER2陽(yáng)性，同時(shí)病人腎上腺轉(zhuǎn)移，二線治療方案為SOX化療聯(lián)合曲妥珠單抗靶向治療，PFS為3.5個(gè)月。病人之后出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)增多增大，三線治療為阿帕替尼靶向聯(lián)合吉西他濱單藥化療，PFS為5.5個(gè)月，最終因病情進(jìn)展，多器官功能衰竭去世，OS為35個(gè)月。

人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性的胃癌和膽囊癌同時(shí)發(fā)生臨床少見(jiàn)。曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療藥物一線治療 HER2陽(yáng)性胃癌mOS達(dá)到 16.0～21個(gè)月，mPFS達(dá)到7.4～9.8個(gè)月，與ToGA試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致甚至生存獲益更長(zhǎng)[1]。免疫治療聯(lián)合抗HER2治療延長(zhǎng)晚期胃癌病人的OS，提高ORR，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗+化療一線治療的OS長(zhǎng)達(dá)27.3個(gè)月。納武利尤單抗聯(lián)合曲妥珠單抗+化療一線治療顯著提高HER2陽(yáng)性胃癌的ORR，高達(dá)83.4%。INTEGA研究正在探索免疫治療聯(lián)合曲妥珠單抗一線治療是否可實(shí)現(xiàn)無(wú)化療方案[2]?；熕幬锟赡芡ㄟ^(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)如PD-L1的表達(dá)。有研究表明在腫瘤細(xì)胞表面也有大量的免疫檢查點(diǎn)受體表達(dá)，比如PD-1,TIM-3 VISIA,TIGIT等，損傷腫瘤細(xì)胞亞群CSC對(duì)于清除腫瘤非常關(guān)鍵[3]。

曲妥珠單抗聯(lián)合化療是HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療[4]。HER2+的胃癌病人曲妥珠單抗治療失敗后繼續(xù)使用曲妥珠單抗聯(lián)合雷莫西尤單抗和紫杉醇表現(xiàn)出有前景的活性和可管理的安全性[5]。既往未接受紫杉醇/曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性晚期胃癌，Ⅱ期研究顯示了曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇二線治療的療效和安全性。曲妥珠單抗跨線治療價(jià)值存在爭(zhēng)議。胃癌、膽囊癌雙原發(fā)，膽囊癌HER2亦為陽(yáng)性，二線治療兼顧胃癌、膽囊癌?；煼矫嫖覀冞x擇了同時(shí)兼顧胃癌及膽囊癌的SOX方案，建議更換抗HER2治療，但因經(jīng)濟(jì)原因選擇了曲妥珠單抗跨線治療。在HER2 陽(yáng)性胃癌病人中，T-DXd 具有廣闊的前景[6]。