薏苡附子敗醬散治療潰瘍性結(jié)腸炎臨床療效與機(jī)制研究

鄒林燾，陳 鵬

（荊州市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 荊州 434099）

潰瘍性結(jié)腸炎是一類結(jié)腸黏膜非急性炎癥和表現(xiàn)為連續(xù)潰爛的非特異性炎癥性腸病，發(fā)病部位包含直腸和乙狀結(jié)腸等，嚴(yán)重者可累及全結(jié)腸，病變位于黏膜層和黏膜下層，范圍廣泛，起病隱匿，治療難度較大［1］。飲食結(jié)構(gòu)、生活作息、精神狀態(tài)等多種因素可影響本病的發(fā)生，患者可有腹部疼痛、膿血便、里急后重等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的日常工作學(xué)習(xí)和身心健康［2］。臨床治療本病主要通過氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素以及益生菌類藥物，對于短期內(nèi)控制癥狀有較好療效，有反復(fù)發(fā)作和長期用藥所致的不良反應(yīng)等局限性，尋找療效確切、溫和的治療方式對于改善患者健康水平具有重要意義。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病病因病機(jī)在于脾病與濕盛，大腸濕熱阻滯日久則可加重泄瀉、膿血便等癥狀，薏苡附子敗醬散是治療腸癰的經(jīng)典名方。本研究探討了薏苡附子敗醬散治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效及對患者腸黏膜屏障、免疫功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2020年6月于荊州市中醫(yī)醫(yī)院治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者105例進(jìn)行前瞻性研究，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將納入研究的病例分為聯(lián)合組和常規(guī)組。聯(lián)合組52例，男28例，女24例，平均年齡（47.33±9.29）歲，平均病程（3.04±0.85）年。常規(guī)組53例，男29例，女24例，平均年齡（48.06±9.53）歲，平均病程（3.17±0.78）年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本次研究經(jīng)荊州市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年）》中潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。臨床表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)作或持續(xù)性腹瀉、腹痛、黏液膿血便，部分患者伴有眼部、皮膚黏膜、關(guān)節(jié)等腸外癥狀，病程超過4～6周。結(jié)腸鏡檢查：直腸可見彌漫而連續(xù)性病灶，輕癥表現(xiàn)為黏膜紅斑、充血樣改變，中等炎癥表現(xiàn)為血管形態(tài)不可見、出血糜爛以及顆粒樣改變，重癥表現(xiàn)為自發(fā)性出血、黏膜呈潰瘍樣改變。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識意見》中本病寒熱錯雜證辨證類型［4］，證型分類標(biāo)準(zhǔn)需滿足主癥2項，次癥2項，參考舌脈。主癥：下利稀薄，夾有黏凍，反復(fù)發(fā)作，肛門灼熱，腹痛綿綿；次癥：畏寒怕冷，口渴不欲飲，饑不欲食；舌脈表現(xiàn)為舌質(zhì)紅、苔薄黃，脈細(xì)弦。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)以上中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為潰瘍性結(jié)腸炎且中醫(yī)辨證為寒熱錯雜證的患者；病變范圍以直乙遠(yuǎn)端結(jié)腸或左半結(jié)腸為主；年齡18～65周歲；患者知情同意，自愿受試。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并感染性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸道梗阻、腸穿孔、直腸或結(jié)腸癌癥等腸道疾病者；合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、循環(huán)功能障礙等不適宜參與本次研究者；妊娠期及哺乳期婦女；已知對本研究藥物成分有明確過敏史者；經(jīng)過研究者判斷不適宜入組的其他疾病患者。

2 治療觀察方法

2.1 治療方法

全部患者入院后行常規(guī)健康宣教，包括注意日常休息，食物保持清淡、低脂，忌辛辣、油膩、冰冷等，避免飲酒及咖啡因等刺激性物品。常規(guī)組服用西藥美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980148，規(guī)格0.25 g）治療，每日4 g，分4次口服，見效后維持1周；根據(jù)病情恢復(fù)程度逐漸減量至每日1.5 g，分3次口服。聯(lián)合組在常規(guī)組用藥基礎(chǔ)上服用薏苡附子敗醬散湯劑治療，組方為薏苡仁30 g、白附片20 g、敗醬草30 g，由醫(yī)院中藥房煎制，每日1劑，每劑200 mL，早晚分2次溫服。兩組患者療程均為8周。

2.2 療效評價

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］潰瘍性結(jié)腸炎癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)判定療效，療效指數(shù)根據(jù)尼莫地平法計算：（治療前證候積分-治療后證候積分）/治療前證候積分×100%。療效指數(shù)超過95%為臨床控制，療效指數(shù)≥70%而＜95%為顯效，療效指數(shù)≥30%而＜70%為有效，療效指數(shù)不足30%為無效。

2.3 觀察指標(biāo)

2.3.1 中醫(yī)癥狀積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］潰瘍性結(jié)腸炎癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)對患者主癥及次癥進(jìn)行計分。主癥：腹瀉癥狀根據(jù)次數(shù)分別記0分、2分、4分、6分，無腹瀉癥狀記0分，腹瀉次數(shù)小于每日4次記2分，每日5～7次記4分，每日超過8次記6分；黏液膿血便癥狀根據(jù)嚴(yán)重程度分別記0分、2分、4分、6分，無黏 液 膿血便記0分，黏液便、少量膿血記2分，膿血便為主記4分，全部為膿血便或便血記6分；腹痛根據(jù)嚴(yán)重程度分別記0分、2分、4分、6分，無腹痛癥狀記0分，腹痛輕微、隱痛、偶爾發(fā)作記2分，腹痛每日發(fā)作數(shù)次記4分，腹痛劇烈、反復(fù)發(fā)作記6分。次癥：里急后重、肛門灼熱、發(fā)熱、口干口苦、大便臭穢等癥狀根據(jù)癥狀有無分別記0分、1分，食少納呆根據(jù)食量減少程度分別記0分、1分、2分、3分，無食少癥狀記0分，食量減少1/4記1分，食量減少1/3記2分，食量減少1/2記3分。舌脈僅作觀察，不計分。

2.3.2 腸黏膜屏障功能指標(biāo) 治療前后分別抽取兩組患者晨起空腹靜脈血并行血清分離，采用改良酶學(xué)分光光度法檢測血清D-乳酸含量和二胺氧化酶（DAO）活性。

2.3.3 腸道免疫功能和炎癥因子指標(biāo) 采用流式細(xì)胞儀檢測免疫功能指標(biāo)T細(xì)胞亞群，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測炎癥因子指標(biāo)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

2.4 統(tǒng)計學(xué)分析

研究數(shù)據(jù)采取SPSS 23.0軟件進(jìn)行處理分析，計量資料用±s表示，計數(shù)資料用例（%）表示。采用t檢驗分析計量資料，采用秩和檢驗分析等級資料，取α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分變化對比

治療后兩組患者各項積分與治療前相比均顯著降低（P＜0.05），且聯(lián)合組變化幅度優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05），見表1、表2。

表1 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者主要癥狀積分變化比較（±s，分）

表1 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者主要癥狀積分變化比較（±s，分）

組別 腹瀉癥狀積分 黏液膿血便癥狀積分 腹痛癥狀積分治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 P值常規(guī)組（53例）4.08±0.84 1.53±0.37 20.225 3.88±0.75 1.26±0.37 22.807 4.23±0.56 1.12±0.39 33.178＜0.001聯(lián)合組（52例）4.13±0.79 1.12±0.34 25.237 3.93±0.71 0.91±0.35 27.511 4.18±0.61 0.89±0.36 33.495＜0.001 t值 0.314 5.909 0.351 4.978 0.438 3.139 P值 0.754 ＜0.001 0.727 ＜0.001 0.663 0.002 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表2 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者次癥積分變化比較（±s，分）

表2 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者次癥積分變化比較（±s，分）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值常規(guī)組 53 52 5.49±0.93 2.02±0.41 24.211 ＜0.001聯(lián)合組 5.67±0.86 1.53±0.35 32.153 ＜0.001 t值 1.029 6.581 P值 0.306 ＜0.001

3.2 兩組患者總體療效情況比較

與常規(guī)組相比，聯(lián)合組療效分級情況明顯優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者總體療效情況比較 例（%）

3.3 兩組患者腸黏膜屏障功能指標(biāo)變化情況比較

治療后兩組患者血清D-乳糖含量和DAO活性與治療前相比，均顯著降低（P＜0.05），且聯(lián)合組顯著低于常規(guī)組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后腸黏膜屏障功能指標(biāo)變化情況比較（±s，mmol·L-1）

表4 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后腸黏膜屏障功能指標(biāo)變化情況比較（±s，mmol·L-1）

組別 例數(shù) D-乳糖含量 二胺氧化酶（DAO）活性治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 P值常規(guī)組 53 5.51±0.40 4.56±0.38 12.417 7.87±1.13 6.54±0.96 6.468 ＜0.001聯(lián)合組 52 5.48±0.43 4.22±0.36 16.202 7.81±1.08 5.83±0.90 10.156 ＜0.001 t值 0.37 4.707 0.278 3.91 P值 0.712 ＜0.001 0.781 ＜0.001 P值＜0.001＜0.001

3.4 兩組患者腸道免疫功能指標(biāo)變化情況比較

治療后兩組患者CD8+水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組明顯低于常規(guī)組（P＜0.05）；治療后兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組明顯高于常規(guī)組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后腸道免疫功能指標(biāo)變化情況比較（±s，%）

表5 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后腸道免疫功能指標(biāo)變化情況比較（±s，%）

組別 例數(shù) CD4+細(xì)胞 CD8+細(xì)胞 CD4+/CD8+治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 P值常規(guī)組53 30.63±2.27 35.32±2.19 10.845 37.12±3.79 29.61±3.14 11.109 0.90±0.13 1.21±0.15 11.37＜0.001聯(lián)合組52 30.38±2.50 41.44±2.39 23.060 36.89±3.36 23.46±2.88 21.884 0.92±0.12 1.40±0.17 16.634＜0.001 t值 0.537 13.685 0.329 10.454 0.819 6.076 P值 0.593 ＜0.001 0.743 ＜0.001 0.419 ＜0.001 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3.5 兩組患者治療前后腸道炎癥因子水平變化情況比較

治療后兩組患者IL-6、IL-8、TNF-α水平均明顯低于治療前（P＜0.05），且聯(lián)合組顯著低于常規(guī)組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后腸道炎癥因子水平變化情況比較（±s，ng·L-1）

表6 兩組潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后腸道炎癥因子水平變化情況比較（±s，ng·L-1）

注：IL-6，白細(xì)胞介素-6；IL-8，白細(xì)胞介素-8；TNF-α，腫瘤壞死因子-α。

組別 例數(shù) IL-6 IL-8 TNF-α治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 治療前 治療后 t值 P值常規(guī)組53 137.74±12.52 120.65±15.31 6.291 0.93±0.15 0.66±0.14 9.580 209.13±18.89 182.38±20.54 6.979＜0.001聯(lián)合組52 140.35±14.48 89.66±14.23 18.005 0.91±0.18 0.41±0.17 14.526 211.14±19.60 149.67±22.91 14.702＜0.001 t值 0.989 10.738 0.619 8.233 0.535 11.371 P值 0.325 ＜0.001 0.537 ＜0.001 0.594 ＜0.001 P值P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

4 討論

根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎腹痛、便血、下膿血等臨床癥狀和體征，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)腸澼、痢疾、泄瀉等范疇。《素問·太陰陽明論》有“下為飧泄，久為腸澼”的記述?！吨T病源候論》中則提到“血痢者，熱毒折于血，血滲入大腸故也……毒熱乘之，遇腸虛者，血滲入于腸，腸虛則泄，故為血痢也”，指出了本病的基本癥狀和病因。本病的發(fā)病與脾病和濕盛有關(guān)，飲食失調(diào)、情緒不定等均可致脾胃功能受損，而脾主運(yùn)化，腸主傳化，脾病則致機(jī)體水濕運(yùn)化失常，大腸則亦失去傳導(dǎo)、運(yùn)化功能，機(jī)體水液無法隨糟粕而下，積聚于體內(nèi)，濕熱相結(jié)，煎灼腸腑；又因“大腸主津”，中焦正氣虧虛易受寒邪侵體，寒凝氣滯，多種因素相互作用以致?lián)p傷脾胃，濕熱內(nèi)生，氣機(jī)升降失常，氣血壅滯于腸道，腸脂絡(luò)損，化腐成膿，故見腹痛、便血之癥。因此本病為寒熱錯雜、本虛標(biāo)實(shí)之象，治療時應(yīng)以溫補(bǔ)、清熱同舉［6-9］。

薏苡附子敗醬散出自《金匱要略》：“腸癰之為病，其身甲錯，腹皮急，按之濡，如腫狀，腹無積聚，身無熱，此為腸內(nèi)有癰膿，薏苡附子敗醬散主之”。方中含薏苡仁、附子、敗醬草三味藥物，藥物雖少但配伍精當(dāng)，以溫里、清熱為目的，是治療腸癰的代表成方［10］。方中重用薏苡仁，《本草綱目》記載薏苡仁為“上品養(yǎng)心藥”，其味甘性涼，有健脾益氣、清熱利濕之功，腸澼、腸癰之癥在于下焦?jié)駸?，薏苡仁則旨在燥化利濕而不損真陰之氣，使?jié)裥半S糟粕而下，加之薏苡仁益氣健脾之功，脾氣來復(fù)則可助氣機(jī)升復(fù)，從而促進(jìn)濕化運(yùn)行；附子性大熱，有振奮陽氣、辛熱散結(jié)、除寒燥濕之效，其利濕之功在于使“土旺”，從而溫運(yùn)脾陽，脾腎則復(fù)運(yùn)化水液之功，故濕無從生；敗醬草性微寒，有清熱解毒、祛痰排膿之效，在薏苡仁和附子溫里清熱功效的基礎(chǔ)上增加排膿解毒之功，又可與附子配伍，附子開氣宣濁，敗醬草苦寒降氣，二藥合用以恢復(fù)氣機(jī)升降，從而調(diào)節(jié)臟腑功能。全方用藥精當(dāng)，溫陽藥合除濕藥，共消膿以治腸癰［11-13］。韓曉春等［14］在對脾虛濕阻證大鼠動物模型的實(shí)驗中采用薏苡仁的不同提取部分進(jìn)行灌胃干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，薏苡仁的油組分和蛋白組分對于腸上皮細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能具有明顯的調(diào)節(jié)作用，其中溶質(zhì)載體Slc家族基因的改變對健脾利濕功效具有重要作用；唐志丹等［15］采用熒光定量法研究大鼠腸道菌群發(fā)現(xiàn)，灌胃附子可有效改變大鼠腸道中總菌、乳桿菌、擬桿菌等菌群變化，促進(jìn)有益菌比例增加，改善腸道微環(huán)境；王鳳云等［16］研究指出，敗醬草總皂苷對于潰瘍性結(jié)腸炎大鼠可有效減輕結(jié)腸組織損傷，并升高超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛以及髓過氧化物酶等活性，改善臨床癥狀。

本次研究結(jié)果表明，聯(lián)合組中醫(yī)癥狀積分以及療效分級情況均優(yōu)于常規(guī)組，說明薏苡附子敗醬散對于改善患者腹痛、便血等癥狀的效果較好。腸黏膜屏障是通過機(jī)械、化學(xué)、生物、免疫四道屏障組成的抵御致病原對機(jī)體內(nèi)環(huán)境侵襲的保護(hù)機(jī)制，潰瘍性結(jié)腸炎患者在腸黏膜屏障損傷上體現(xiàn)的是腸道通透性增加，D-乳酸作為細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)物，在腸黏膜屏障損傷的情況下腸道菌群紊亂，致病菌大量增殖并進(jìn)行代謝活動，代謝產(chǎn)物D-乳酸大量通過血循環(huán)進(jìn)入血液，而小腸黏膜絨毛處的DAO在小腸黏膜受損、腸道通透性增加時釋放進(jìn)入血液，導(dǎo)致含量升高，因此D-乳酸和DAO含量變化反應(yīng)腸黏膜的完整性和損傷程度［17-18］。治療后聯(lián)合組血清D-乳酸含量和DAO活性明顯低于常規(guī)組，說明薏苡附子敗醬散對于降低腸道通透性、改善腸黏膜屏障具有較好的療效。現(xiàn)代研究表明，潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病與過度免疫反應(yīng)有關(guān)，臨床研究證實(shí)，本病患者血液中T淋巴細(xì)胞因子及其分化的細(xì)胞亞群含量異常，其釋放的細(xì)胞因子可誘導(dǎo)IL-6、IL-8以及TNF-α水平升高從而引發(fā)腸道黏膜病變，同時T淋巴細(xì)胞大量聚集于腸道內(nèi)導(dǎo)致腸黏膜免疫功能紊亂，而T淋巴細(xì)胞主要分為CD4+和CD8+兩個亞群。CD4+為輔助/誘導(dǎo)細(xì)胞，其含量下降通常提示較低的免疫功能，常見于腫瘤患者以及自身免疫缺陷患者，此時患者已引發(fā)感染。CD8+為T抑制/殺傷細(xì)胞，其水平偏高提示可能發(fā)生過強(qiáng)的免疫反應(yīng)。CD4+/CD8+比例失衡是引起機(jī)體免疫功能紊亂的重要原因［19-20］，CD4+/CD8+偏低提示機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)。治療后聯(lián)合組CD4+/CD8+比例高于常規(guī)組，且各項炎癥因子指標(biāo)水平低于常規(guī)組，說明薏苡附子敗醬散對于糾正機(jī)體免疫抑制狀態(tài)、緩解炎癥反應(yīng)具有較好的療效。

綜上所述，薏苡附子敗醬散治療潰瘍性結(jié)腸炎療效較好，可有效增強(qiáng)患者腸黏膜屏障功能，改善機(jī)體免疫狀態(tài)，并緩解炎癥反應(yīng)。