蔡華松治療年齡相關(guān)性黃斑變性用藥規(guī)律

李夢(mèng)霞，劉 玲

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355）

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）是當(dāng)前我國(guó)乃至世界多發(fā)的致盲眼病。該病好發(fā)于中老年人，以黃斑區(qū)反復(fù)出血、視力嚴(yán)重下降甚至失明為臨床特點(diǎn)。隨著人類老齡化及壽命延長(zhǎng)，發(fā)病率也呈上升趨勢(shì)。本病確切發(fā)病原因尚不清楚，但年齡是其主要危險(xiǎn)因素［1］，如何控制病情發(fā)展、消除致病因素已成為中西醫(yī)眼科界共同面臨的疑難問(wèn)題。

蔡華松教授是全國(guó)第三批名老中醫(yī)，從事中醫(yī)眼科工作五十余載，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，尤其在治療包括年齡相關(guān)性黃斑變性疑難眼病方面有其獨(dú)到學(xué)術(shù)觀點(diǎn)及用藥規(guī)律。收集、整理老專家的學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于繼承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)眼科、提高臨床療效具有重要意義。本項(xiàng)研究就蔡教授治療年齡相關(guān)性黃斑變性的用藥規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

1 研究資料

1.1 處方來(lái)源

收集1999年至2016年期間蔡華松教授治療AMD的門(mén)診紙質(zhì)病歷照片，及蔡教授生前臨床帶教記錄共計(jì)562診次，完整處方424首。

1.2 資料保存及篩選

將所有紙質(zhì)及圖片資料整理為電子文檔，按照疾病進(jìn)行分類。對(duì)病案資料中明顯的錯(cuò)別字及錯(cuò)誤詞語(yǔ)進(jìn)行糾正，按規(guī)范的文字錄入；將免煎顆粒轉(zhuǎn)換為生藥的劑量。參照全國(guó)《中藥學(xué)》第9版教材及《中華人民共和國(guó)藥典》等相關(guān)內(nèi)容對(duì)中藥名稱中異名、別稱、簡(jiǎn)稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范，如仙靈脾、淫羊藿統(tǒng)一為淫羊藿，茯苓、云苓統(tǒng)一為茯苓等。最終篩選出四診記錄完整的AMD病例49份，以供后續(xù)研究。

2 研究方法

2.1 建立數(shù)據(jù)庫(kù)

使用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5，依據(jù)《實(shí)用眼科學(xué)》第3版目錄建立疾病目錄，將采集到的患者信息錄入系統(tǒng)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

2.2 數(shù)據(jù)展示

運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)V2.5，以方劑分析為突破點(diǎn)，采用集成規(guī)則分析、改良互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘方法，通過(guò)“數(shù)據(jù)管理”“數(shù)據(jù)查詢”“網(wǎng)絡(luò)可視化展示”等功能，對(duì)方劑數(shù)據(jù)集進(jìn)行處理及分析展示，統(tǒng)計(jì)蔡教授應(yīng)用中藥的藥頻、四氣、五味、歸經(jīng)、功效分類等，以發(fā)現(xiàn)其治療本病的組方用藥規(guī)律。

3 研究結(jié)果

通過(guò)對(duì)49份蔡教授治療AMD的臨床醫(yī)案及方劑中中藥使用頻次及其藥物性味、藥物之間關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，結(jié)果如下。

3.1 治療AMD使用中藥頻次研究

對(duì)49首方劑中的80種中藥使用頻次進(jìn)行排序、分析，蔡教授治療AMD常用中藥前20位，見(jiàn)表1。據(jù)統(tǒng)計(jì)可知，排序在前20位的中藥，按其功效排序依次為：補(bǔ)虛藥7種、活血化瘀藥5種、清熱藥3種、利水滲濕藥2種、解表藥2種、理氣藥1種。說(shuō)明蔡教授在臨證用藥時(shí)以扶正祛邪為主。

表1 蔡華松治療年齡相關(guān)性黃斑變性常用中藥頻次（前20位）

3.2 用藥性味特點(diǎn)研究

蔡教授治療AMD常用80味藥物的性味（四氣與五味）特點(diǎn)見(jiàn)表2、表3。①四氣分析：如表2所示，在常用80味藥物的四氣統(tǒng)計(jì)中，使用頻次排序依次為寒、溫、平、涼。寒性藥物主要是甘寒或微寒，以滋陰清熱涼血之生地黃為代表?！蹲C治準(zhǔn)繩·雜病·七竅門(mén)》認(rèn)為此癥“有勞神，有血少，有元?dú)馊?，有元精虧而昏渺者”。陰虛生?nèi)熱，易迫血妄行，涼次于寒，因此用藥的選擇上蔡教授以寒性藥物為主，常用藥物如澤瀉、生地黃、菊花、丹參、牡丹皮、赤芍等，既治療黃斑出血、滲出等局部癥狀，又調(diào)節(jié)五心煩熱、失眠盜汗等全身癥狀；虛則補(bǔ)之，熱藥易傷陰動(dòng)火，不適于此病，故選用溫性及平性藥物如紅花、川芎、當(dāng)歸、白術(shù)、炙黃芪、熟地黃、枸杞子、甘草、牛膝等藥來(lái)調(diào)補(bǔ)氣血，養(yǎng)肝血，填腎精。②五味分析：如表3所示，蔡教授所用80味藥物的五味統(tǒng)計(jì)頻次為1004次，其藥物五味排序依次為甘、苦、辛、酸、咸、澀。甘味藥物多具有補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性和緩急止痛的作用，蔡教授多選用枸杞子、甘草、當(dāng)歸、白術(shù)等補(bǔ)陰、補(bǔ)氣、補(bǔ)血藥。蔡教授認(rèn)為，本病的治療，一則要補(bǔ)虛，二需顧護(hù)脾胃?？辔端幘哂星鍩?、燥濕、堅(jiān)陰等作用，蔡教授常用菊花、牡丹皮、赤芍等藥清熱涼血，丹參、牛膝、桃仁等活血化瘀、通調(diào)血脈。辛味藥物具有發(fā)散、行氣、行血的作用，多用治氣血阻滯之證。

表2 蔡華松治療治療年齡相關(guān)性黃斑變性常用藥味四氣分析

表3 蔡華松治療年齡相關(guān)性黃斑變性常用藥味五味分析

3.3 歸經(jīng)研究

歸經(jīng)是藥物作用的定位概念，是說(shuō)明某種藥物對(duì)某些臟腑經(jīng)絡(luò)的病變起著主要或特殊的治療作用，是中醫(yī)學(xué)臟腑理論的具體應(yīng)用。通過(guò)藥物歸經(jīng)的分析，可以推演醫(yī)生辨證思路。對(duì)蔡教授治療本病的常用中藥歸經(jīng)進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表4。在藥物歸經(jīng)分布中，百分比≥10%的依次為肝、心、脾、腎，占總數(shù)的71.8%。皆因目為肝竅，肝氣、肝血乃目能正常視物辨色的基礎(chǔ)，故蔡教授在治療眼底血癥時(shí)多以調(diào)肝入手。

表4 蔡華松治療年齡相關(guān)性黃斑變性的中藥歸經(jīng)分析

3.4 藥物功效分類

在對(duì)蔡教授治療AMD用藥的藥物性味、歸經(jīng)分析的基礎(chǔ)上，以“十二五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》第9版的功效分類為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥物的主要功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果見(jiàn)表5。收集到的病例中，共使用頻次650次，其中頻次居首位的是補(bǔ)虛藥，共計(jì)195次，占30.0%；活血化瘀藥共計(jì)177次，占27.2%；清熱藥占11.8%?？梢?jiàn)應(yīng)用最多的是補(bǔ)虛藥，其次為活血化瘀藥，說(shuō)明蔡教授在治療該病時(shí)更注重調(diào)理氣血陰陽(yáng)。

表5 蔡華松治療年齡相關(guān)性黃斑變性常用藥味功效分類頻次統(tǒng)計(jì)

3.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則可理解為藥對(duì)和藥物組合，初始支持度個(gè)數(shù)為處方數(shù)量的20%，代表藥對(duì)和藥物組合出現(xiàn)的頻次，置信度初始值為0.6，意為前一味或前幾味藥物出現(xiàn)時(shí)，后一味藥物出現(xiàn)的概率。關(guān)聯(lián)規(guī)則的提取可以幫助我們更清晰醫(yī)者在治療某一疾病時(shí)使用的固定組合。

為了提取出關(guān)聯(lián)度比較大的藥物組合，可根據(jù)處方數(shù)量進(jìn)行調(diào)整，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為23（≥47%），也就是出現(xiàn)的藥物組合頻次皆≥23次，置信度設(shè)置為0.95，提取關(guān)聯(lián)規(guī)則10條，見(jiàn)表6。出現(xiàn)川芎時(shí)紅花出現(xiàn)的概率為97%，組方中同時(shí)出現(xiàn)川芎、澤瀉時(shí)，出現(xiàn)紅花的概率為100%，其余以此類推。

表6 蔡華松治療年齡相關(guān)性黃斑變性中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3.6 以藥頻為基礎(chǔ)的新方分析

在支持度設(shè)置為23，置信度設(shè)置為0.95時(shí)，得到符合條件的7味藥物，這是以藥頻為基礎(chǔ)提取出的核心藥物。因內(nèi)容比較混雜，不易分析，可點(diǎn)擊“網(wǎng)絡(luò)展示”，得到圖1。能夠直觀地看出藥物之間的相互關(guān)系，便于分清主次。

圖1 蔡華松治療年齡相關(guān)性黃斑變性的基礎(chǔ)組方藥物

根據(jù)上方的關(guān)聯(lián)分析，提取出蔡教授方劑中關(guān)聯(lián)最為密切的7味藥組成方劑，其組成為紅花、川芎、丹參、澤瀉、葛根、當(dāng)歸、枸杞子。其中紅花活血祛瘀消腫；川芎既能活血化瘀，又善通達(dá)氣血，可助紅花活血祛瘀；丹參可“破宿血，補(bǔ)新血”，既能活血，又能涼血，防止熱與血結(jié)；澤瀉利水滲濕，消眼底水腫；葛根可升陽(yáng)通絡(luò)，常與丹參、川芎等活血化瘀藥配伍，同時(shí)預(yù)防津傷；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；枸杞子滋補(bǔ)肝腎。此核心組合藥物，蔡教授常用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性出血久不吸收患者。

4 討論

年齡相關(guān)性黃斑變性雖然確切病因不清楚，但現(xiàn)代臨床借助儀器對(duì)該病已有了更多認(rèn)知，結(jié)合對(duì)中醫(yī)的理解有了多種治療方法。當(dāng)代臨床多從肝、脾、腎三臟入手辨證論治［2-3］；吳烈教授則是借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的先進(jìn)技術(shù)方法，同時(shí)結(jié)合《黃帝內(nèi)經(jīng)》人體“六氣”理論體系和《傷寒雜病論》的臟腑經(jīng)絡(luò)辨證，提出了本病早期、進(jìn)展期水腫、進(jìn)展期出血、晚期四種時(shí)期的辨證論治思路，并有對(duì)應(yīng)的遣方用藥組成［4］。

4.1 歸經(jīng)意義

從歸經(jīng)分析，蔡教授用藥傾向于肝、心、脾、腎同調(diào)?！秾徱暚幒诽岬脚K腑主目有二，一曰肝，二曰心?！端貑?wèn)·五臟生成》云：“故人臥血?dú)w于肝，肝受血而能視”。明代傅仁宇《審視瑤函》中曾說(shuō)：“肝腎足則神膏濃，神膏濃則經(jīng)絡(luò)潤(rùn)澤，經(jīng)絡(luò)潤(rùn)澤則神氣和暢，而陽(yáng)光盛矣?！倍紡?qiáng)調(diào)了肝腎對(duì)于目的重要性。老年人本身肝腎不足，精血虧虛，故目失于濡養(yǎng)，因此養(yǎng)肝血、填腎精必不可少。“心合脈，諸脈皆屬于目是也?！薄胺蛭迮K六腑之精氣，皆稟受于脾土，而上貫于目……目者血?dú)庵谝病嗷鹫甙j(luò)也，主百脈，皆榮于目。”則點(diǎn)明心脾之氣血與眼的關(guān)系。氣血足，脈道通，目才能得于濡養(yǎng)。

4.2 扶正祛邪

從藥物頻次前20味以及藥物功效分類來(lái)看，蔡教授更注重使用補(bǔ)虛藥以及活血化瘀藥。張子和曰：“圣人雖言目得血而能視，然血亦有太過(guò)不及也……故少年之人太過(guò)多，老年之人不及多”。認(rèn)為大多老年人是因氣血失調(diào)或不足而致眼部疾病。

黃芪：擅長(zhǎng)補(bǔ)氣升陽(yáng)、利水消腫，炙用補(bǔ)氣血效果更佳。吳爽等［5］以不同劑量的黃芪發(fā)酵液用于大鼠衰老模型，研究結(jié)果認(rèn)為具有降低大鼠衰老模型中丙二醛（MDA）與脂褐素（LPF）含量、升高谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）含量的作用，而且減少p16蛋白的表達(dá)，能夠發(fā)揮延緩機(jī)體衰老的目的；谷新怡等［6］整理了黃芪在糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼等眼病中的應(yīng)用，總結(jié)黃芪能夠抗氧化、清除氧自由基、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、減輕細(xì)胞膜的脂質(zhì)過(guò)氧化狀態(tài)及維持細(xì)胞膜的完整性，在眼病治療中有著廣泛的應(yīng)用。

澤瀉：澤瀉主利水滲濕，清虛熱?！把焕麆t為水”，眼底出血常伴滲出和水腫，澤瀉的使用既可消水腫，亦可預(yù)防毛細(xì)血管萎縮。劉珊珊等［7］對(duì)澤瀉化學(xué)成分及藥理作用幾十年來(lái)的研究狀況進(jìn)行了詳細(xì)總結(jié)，其除了利尿、保護(hù)肝腎、降血糖、改善肝腎損傷，還可改善氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）及過(guò)氧化氫（H2O2）對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

枸杞子：平補(bǔ)腎精肝血?！侗静萁?jīng)疏》言其“為肝腎真陰不足，勞乏內(nèi)熱補(bǔ)益之要藥”。林幼紅等［8］總結(jié)了枸杞多糖在多種視網(wǎng)膜疾病動(dòng)物模型中的研究進(jìn)展，揭示了其不僅可保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，亦能抗氧化，穩(wěn)定視網(wǎng)膜血管通透性。

當(dāng)歸：長(zhǎng)于補(bǔ)血，為補(bǔ)血圣藥。藥理研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸對(duì)血液循環(huán)系統(tǒng)有兩方面作用，一方面當(dāng)歸具有活血的作用，即抗血栓、抗凝血；另一方面是當(dāng)歸可補(bǔ)血［9］。當(dāng)歸川芎藥對(duì)具有調(diào)節(jié)血液黏稠度、抗血栓形成、改善血液循環(huán)的作用。且當(dāng)歸對(duì)缺血損傷細(xì)胞具有保護(hù)作用，可減少缺血區(qū)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，然該作用的研究方向集中于心、腦細(xì)胞，對(duì)視細(xì)胞的影響未見(jiàn)明確結(jié)論。

川芎、紅花：二者同屬活血化瘀藥，治療眼底瘀血阻滯，通絡(luò)止痛，使眼底脈絡(luò)運(yùn)行通暢，川芎能上行頭目，下行血海，旁通絡(luò)脈，為血中氣藥，量小走上焦，但為彌補(bǔ)其活血化瘀之力不足，故常配合小劑量的紅花使用，紅花量小能調(diào)血和血，令氣血通調(diào)。

川芎、澤瀉、紅花：《神農(nóng)本草經(jīng)》認(rèn)為澤瀉能“消水，養(yǎng)五臟，益氣力”，且以利腎水為主，茯苓利小便，豬苓利三焦水道，且澤瀉利水作用比茯苓、豬苓更強(qiáng)［10］，所以三者相比多是用澤瀉消眼底水腫，使用澤瀉時(shí)多有滲出、水腫，此時(shí)更需加入紅花以加強(qiáng)活血化瘀消腫之力。

川芎、丹參、紅花：丹參活血化瘀之力強(qiáng)，而蔡教授治療本病使用丹參時(shí)用量較大，患者多發(fā)病月余以上，三者合用破宿血力強(qiáng)。

葛根、川芎、澤瀉、紅花：葛根味甘性涼，于清熱之中又能鼓舞脾胃清陽(yáng)之氣上升，而有生津止渴之功。川芎、紅花辛溫升散，長(zhǎng)時(shí)間使用易耗陰，搭配葛根起到養(yǎng)陰的作用，更加適用于老年人體質(zhì)，葛根退熱升發(fā)清陽(yáng)，澤瀉泄熱利水，有升有降，既清熱，又助體內(nèi)的氣形成循環(huán)。

雖然該病有不同的分型，但其根本病因仍是與年齡相關(guān)，肝腎不足、心脾兩虛是基本病機(jī)，所以蔡教授在治療時(shí)注重補(bǔ)肝腎、調(diào)氣血以扶正，化瘀消腫以祛邪，再根據(jù)體質(zhì)對(duì)癥調(diào)理。