影響原發(fā)性醛固酮增多癥患者術(shù)后血壓和血鉀結(jié)局的術(shù)前因素

郭超英,童 睿,郭浩楠,宋文斌,秦 皓,許 靜，崔 巍

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.老年內(nèi)分泌科；2.泌尿外科；3.周圍血管科，陜西西安 710061)

近年來由于血漿醛固酮/腎素活性(aldosterone/renin activity ratio,ARR)在原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA)篩查中的應(yīng)用推廣，PA的檢出率大幅提高，其占全部高血壓患者的5%～10%，占難治性高血壓患者的20%[1-4]。PA是由腎上腺分泌過量的醛固酮，體內(nèi)排鉀保鈉，血容量增加，導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性受抑的一種疾病，臨床主要表現(xiàn)為高血壓和低血鉀。與原發(fā)性高血壓相比，PA患者對(duì)心腦血管等靶器官危害性更大[5]。及時(shí)診治可以有效改善PA患者的臨床癥狀及預(yù)后。PA的分型主要有特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathic hyperaldosteronism, IHA)、醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma, APA)及單側(cè)腎上腺增生(primary adrenal hyperplasia, PAH)。其治療方式主要包括手術(shù)治療和藥物治療，其中單側(cè)病變建議腹腔鏡下病變側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后血壓的控制率(血壓正常)為17.00%～74.56%，改善率(血壓下降)為45.50%～91.23%[6-8]。目前國內(nèi)對(duì)PA患者接受手術(shù)治療后的結(jié)局評(píng)價(jià)研究較少[9]。因此，本研究通過對(duì)PA患者的臨床特征及治療結(jié)局進(jìn)行分析，以期評(píng)價(jià)PA患者接受手術(shù)治療的療效，識(shí)別不同結(jié)局的可能術(shù)前影響因素。

1 資料與方法

1.1 資料收集采用電子病歷系統(tǒng)回顧性采集2016年1月1日-2020年8月30日期間就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為PA并接受手術(shù)治療的患者臨床資料，并進(jìn)行隨訪，觀察其治療3月后血壓、血鉀緩解情況。采集的信息包括：術(shù)前的人口學(xué)資料、高血壓病史、既往具體用藥情況、有無低鉀、肌酐、24 h尿蛋白、是否合并左室肥厚、射血分?jǐn)?shù)、篩查試驗(yàn)及確診試驗(yàn)的激素水平、影像學(xué)資料及術(shù)后的病理結(jié)果、血壓及血鉀緩解情況等。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料及隨訪資料完整。②PA診斷符合2016年美國內(nèi)分泌指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，主要根據(jù)臨床表現(xiàn)、篩查試驗(yàn)和確診試驗(yàn)來診斷，依據(jù)腎上腺計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)或 腎上腺靜脈采血(adrenal venous sampling，AVS)結(jié)果分型。具體標(biāo)準(zhǔn)為：ARR篩查試驗(yàn)至少1種確認(rèn)試驗(yàn)(+)，包括生理鹽水輸注試驗(yàn)(saline infusion test，SIT)和卡托普利試驗(yàn)(captopril challenge test，CCT)。③年齡18～70歲。最終112例PA患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1分組 112例PA患者均有腎上腺CT檢查結(jié)果，取得患者及家屬知情同意且排除手術(shù)禁忌后，行腹腔鏡下病變側(cè)腎上腺切除術(shù)，均有病理結(jié)果，依據(jù)腎上腺CT、AVS結(jié)果及病理結(jié)果診斷為醛固酮瘤(APA)、單側(cè)腎上腺增生(PAH)或特發(fā)性醛固酮增多癥(IHA)。將APA和PAH患者歸為單側(cè)腎上腺病變組(97例)，將IHA歸為雙側(cè)腎上腺病變組(15例，藥物治療效果不佳)。

1.2.2手術(shù)治療血壓結(jié)局評(píng)價(jià) 參考2017年柳葉刀雜志發(fā)表的原發(fā)性醛固酮增多癥外科結(jié)局 (primary aldosteronism surgical outcome, PASO)國際共識(shí)文獻(xiàn)評(píng)估術(shù)后血壓緩解情況[7]。血壓完全緩解指術(shù)后無需任何降壓藥，血壓完全正常；血壓部分緩解指口服較少的降壓藥(劑量或種類較前較少)可使血壓降低或與前持平，或口服相同量降壓藥，血壓較前下降；血壓不緩解指口服相同或更高劑量的降壓藥，血壓與前持平或較前升高。血鉀結(jié)局評(píng)價(jià)：手術(shù)治療后血鉀濃度處于正常范圍(3.5～5.5 mmol/L)，稱為血鉀緩解；治療后低鉀血癥存在(患者有多次復(fù)查的血鉀值，其中1次血鉀小于3.5 mmol/L)，稱為血鉀不緩解。

1.2.3主要影響因素及其定義 納入年齡為18～70歲的PA患者。一般非同日測(cè)量3次血壓值收縮壓≥140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg或既往高血壓病史正服用降壓藥物其血壓正常診斷為高血壓。高血壓病程：初次診斷為高血壓到此次手術(shù)入院當(dāng)天所持續(xù)的時(shí)間。患者病程中有多次檢測(cè)的血鉀值，至少有1次血鉀小于3.5 mmol/L，歸為有低鉀病史；1次或多次檢測(cè)血鉀濃度均在正常范圍內(nèi)(3.5～5.5 mmo/L)，歸為無低鉀病史。肌酐(creatinine，Cr)，是肌肉在人體內(nèi)代謝的產(chǎn)物，主要由腎小球?yàn)V過排出體外，患者此次入院后術(shù)前通過抽血化驗(yàn)?zāi)I功(包括肌酐)所測(cè)定。估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，男性的腎小球?yàn)V過率(mL/min)=(140-年齡)×體質(zhì)量(kg)×1.23/血肌酐(μmol/L)；女性的腎小球?yàn)V過率(mL/min)=((140-年齡)×體質(zhì)量(kg)×1.04/血肌酐(μmol/L)。身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)等于體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。PA分型主要根據(jù)腎上腺CT、AVS結(jié)果及術(shù)后病理結(jié)果綜合評(píng)估進(jìn)行分型，將腎上腺病變分為單側(cè)病變和雙側(cè)病變兩類。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較112例手術(shù)治療的PA患者中，男性40.18% (45/112)，女性59.82% (67/112)，平均年齡(47.68±12.05)歲。所有患者均患有高血壓，其中高血壓3級(jí)占71.43% (80/112)，高血壓病程中位數(shù)5.00 (2.00,10.00)年。81.25% (91/112)患者有低鉀血癥。

2.2 PA患者血壓、血鉀結(jié)局及比較接受手術(shù)治療的112例PA患者，其血壓完全緩解率為56.25%(63/112)，部分緩解率為39.29%(44/112)，不緩解率為4.46%(5/112)。91例有低鉀病史的PA患者，術(shù)后血鉀緩解率為92.31%(84/91)，不緩解率為7.69%(7/91)。

2.3 不同血壓結(jié)局的可能影響因素將112例PA患者按血壓緩解情況進(jìn)行分組，比較其一般資料及生化特點(diǎn)，三者在年齡、高血壓病程、分型、有無低鉀病史、BMI、eGFR、Cr等方面不全相同(P均<0.05)。三者在性別構(gòu)成、高血壓分級(jí)、個(gè)人史、血壓最高值、有無左室肥厚、血漿醛固酮濃度(plasma aldosterone concentration，PAC)、ARR、射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)、血漿腎素濃度(plasma renin concentration，PRC)、24 h尿蛋白等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體如表1。

上述結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)一步兩兩比較。與血壓部分緩解組相比，完全緩解組更年輕、肌酐更低、eGFR更高、高血壓病程更短(P均<0.05)，二者在低鉀病史、分型、BMI方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與血壓不緩解組相比，完全緩解組單側(cè)病變所占比例更高、高血壓病程更短、BMI更低(P均<0.05)，二者在年齡、有無低鉀病史、eGFR、Cr方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我們采用多因素logistic回歸(LR向前法)分析來識(shí)別與血壓結(jié)果有關(guān)的術(shù)前因素，將上述單因素分析結(jié)果有差異的自變量納入多因素回歸分析中，具體包括年齡、高血壓病程、分型、肌酐、低鉀病史、BMI及eGFR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低鉀病史、eGFR是與血壓完全緩解的獨(dú)立影響因素。具體如表2所示。

表2 112例PA患者術(shù)后不同血壓結(jié)局影響因素的logistic回歸分析

2.4 不同血鉀結(jié)局的可能影響因素91例有低鉀病史的接受手術(shù)治療的PA患者，按血鉀緩解情況進(jìn)行分組比較一般資料及生化特點(diǎn)。與血鉀不緩解組相比，緩解組單側(cè)病變所占比例更高(92.86%vs.42.86%，P<0.05)，二者在人口學(xué)資料、高血壓分級(jí)、個(gè)人史、血壓最高值、病程、BMI、eGFR、EF、有無左室肥厚、高血壓三項(xiàng)、24 h尿蛋白、Cr等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具體如表3。我們采用logistic回歸分析來識(shí)別與血鉀結(jié)局有關(guān)的術(shù)前因素，將上述單因素分析結(jié)果有差異的自變量納入回歸分析中，具體包括分型(單雙側(cè))，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分型為血鉀緩解的影響因素。

表3 手術(shù)治療后血鉀不同結(jié)局的91例有低血鉀病史的PA患者臨床特點(diǎn)比較

3 討 論

近年來由于PA診斷技術(shù)日趨提高，其檢出率也顯著提高，PA已成為繼發(fā)性高血壓的常見病因。同時(shí)PA是目前少數(shù)的經(jīng)治療可明顯緩解的繼發(fā)性高血壓病因之一[10]。雖然高血壓不是PA的唯一癥狀,但高血壓可引起心腦腎等靶器官受損，故有效控制血壓是PA治療的首要目標(biāo)。

既往雖然有一些研究報(bào)道了單側(cè)腎上腺切除術(shù)后PA患者的結(jié)局，但是這些研究使用不同的或定義不明確的結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估治療結(jié)果，造成各研究結(jié)果間差異大，且可能高估或低估了實(shí)際結(jié)果的影響[7]。此外，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)，難以解釋不同研究之間血壓緩解情況的差異。在本研究中，我們參照2017年發(fā)表于柳葉刀的一項(xiàng)關(guān)于國際隊(duì)列中對(duì)單側(cè)PA腎上腺切除術(shù)后的緩解率分析的國際共識(shí)制定了結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)依據(jù)規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)分別隨訪了患者血壓、血鉀的緩解情況及用藥情況，發(fā)現(xiàn)術(shù)后血壓完全緩解率為56.25%～59.82%，與共識(shí)報(bào)道的血壓完全緩解率17%～62%相符。此外，本研究結(jié)果還顯示雙側(cè)病變PA患者接受手術(shù)治療后有40%患者獲得了血壓的完全緩解，60%患者的低鉀血癥得到糾正，因此對(duì)藥物治療效果較差的雙側(cè)PA患者，手術(shù)治療也可能是一種可選方式，但這一觀點(diǎn)尚需進(jìn)一步深入研究及驗(yàn)證。既往對(duì)手術(shù)治療的結(jié)局評(píng)價(jià)多針對(duì)單側(cè)PA患者，本研究手術(shù)組患者并非全部為單側(cè)PA患者，還包括15例藥物治療效果不佳的雙側(cè)PA患者，因此血壓及血鉀緩解率可能被低估。本研究中90%以上的患者獲得了血壓改善(完全緩解或部分緩解)，提示手術(shù)治療可為大多數(shù)PA患者帶來臨床益處，因?yàn)檠獕旱慕档?無論有無減少降壓藥物的使用)可以改善長期心腦腎血管結(jié)局。以往研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后血鉀的緩解率為83%～100%,我們的研究結(jié)果92.31%～97.80%與其相近[7]。

既往分析PA患者手術(shù)療效影響因素的研究結(jié)果大多提示男性、高血壓家族史、肥胖、使用降壓藥量多、高齡、高醛固酮、高血壓病程長、術(shù)前血壓高、低eGFR或高ARR以及動(dòng)脈硬化是患者術(shù)后血壓難控制的危險(xiǎn)因素[11]。本研究分析指出了5個(gè)可能與血壓完全緩解有關(guān)的因素：Cr、eGFR、年齡、高血壓病程、BMI。本研究表明，與雙側(cè)病變組患者相比，單側(cè)病變組手術(shù)治療后血壓緩解率及血鉀緩解率更高，這一結(jié)果與PA指南的結(jié)論[11](單側(cè)病變推薦手術(shù)治療)相符。年輕患者及病程短的PA患者更有可能獲得血壓的緩解。BMI較高患者血壓不緩解率更高，這一發(fā)現(xiàn)的原因目前尚不清楚，可能與肥胖癥患者的醛固酮水平較高有關(guān)。高Cr和低eGFR患者在治療后更有可能出現(xiàn)血壓的不緩解，提示過量的醛固酮對(duì)腎功有一定影響。此外，我們的研究發(fā)現(xiàn)低血鉀、eGFR是血壓完全緩解的獨(dú)立影響因素。同時(shí)既往有研究報(bào)道低血鉀PA患者較正常血鉀PA患者預(yù)后不良[12]。因此伴低血鉀的PA患者手術(shù)獲益更高。

本研究的效用在于不僅研究結(jié)果可用于臨床及科學(xué)研究結(jié)果數(shù)據(jù)的比較，還可作為評(píng)估診斷質(zhì)量的指標(biāo)。腎上腺切除術(shù)的血鉀結(jié)果主要取決于單側(cè)PA的正確診斷和單側(cè)腎上腺切除術(shù)，去除醛固酮過量的來源可使血鉀異常得到糾正。因此，血鉀的完全緩解可反映對(duì)單側(cè)PA的正確診斷及治療。血鉀的緩解有助于識(shí)別那些患有雙側(cè)PA且雙側(cè)醛固酮產(chǎn)生不對(duì)稱的患者。

相比之下，影響血壓結(jié)果的因素較復(fù)雜，取決于多種因素，血壓結(jié)果不僅取決于醛固酮分泌的正?；?，還取決于由先前的醛固酮誘發(fā)的高血壓的持續(xù)時(shí)間以及長期高血壓所致的血管損害和腎臟變化。另外，潛在的原發(fā)性高血壓以及肥胖等因素亦可能影響血壓結(jié)果。某些患者在手術(shù)治療后血鉀可緩解而血壓只能部分緩解，仍需要持續(xù)的降壓治療。

本研究屬于回顧性的描述性研究，不足之處在于隨訪樣本量較小。另外因復(fù)診條件受限或檢測(cè)方法差異等導(dǎo)致無法評(píng)估這些患者的術(shù)后血漿醛固酮、腎素水平。國外一些最新的研究對(duì)PA患者的遠(yuǎn)期結(jié)局(包括腎臟、心血管等靶器官損害)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，但結(jié)論不盡相同。本研究僅對(duì)PA患者治療的近期結(jié)局(血壓、血鉀治療效果)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，是否能改善PA患者的遠(yuǎn)期結(jié)局(包括對(duì)腎臟、心腦血管等靶器官的危害)還需進(jìn)一步的觀察。

綜上所述，對(duì)高血壓群體進(jìn)行PA的篩查和分型診斷，并制定相應(yīng)的治療方案可以明顯改善PA患者的癥狀及預(yù)后。本研究結(jié)果顯示PA患者手術(shù)治療的緩解率均較高，50%以上的患者接受治療后獲得了血壓的完全緩解，80%以上的患者低鉀血癥得到糾正，血鉀緩解比血壓緩解更為普遍。較雙側(cè)病變者，單側(cè)病變血壓及血鉀緩解率更高。因此對(duì)PA患者單側(cè)病變的準(zhǔn)確分型非常重要，其中AVS是判定PA亞型最可靠的方法，特別是當(dāng)臨床判斷與影像學(xué)檢查結(jié)果不符時(shí)，可使單側(cè)病變患者正確地接受手術(shù)治療。同時(shí)建議對(duì)PA患者的遠(yuǎn)期結(jié)局(相應(yīng)的臨床事件及靶器官損害情況)進(jìn)一步評(píng)估。本研究結(jié)果可以為臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)PA患者接受手術(shù)治療的療效及預(yù)后提供一定程度參考。