糖尿病嚴重乳糜血誤診腺垂體功能減退1例報道并文獻復(fù)習(xí)

劉 薇 朱曉蓉 孫曉雅 丁 楠 蘇志燕*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京100730；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，北京 100730)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并高脂血癥臨床常見，大多不伴腺垂體功能減退的癥狀體征及激素水平異常，一般不易出現(xiàn)誤診情況。糖尿病合并嚴重乳糜血，也稱脂濁血對激素水平測定及其他臨床指標的影響，無論程度還是機制目前均無定論，臨床病例報道更少?，F(xiàn)將1例糖尿病嚴重乳糜血誤診為腺垂體功能減退患者的病歷整理報告如下，希望借此提高內(nèi)分泌科臨床醫(yī)生對嚴重脂代謝異常引起激素檢測偏差的重視，避免先入為主，選擇恰當(dāng)?shù)臋z查手段彌補化驗偏差，早期準確診斷，提高治療效果、減少不良預(yù)后的發(fā)生。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關(guān)的識別物識別的信息，免除倫理審查。

1 病例資料

病史報告：患者男性，60歲。主因“血糖升高20年，加重4個月”于2022年5月20日于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院就診。患者20年前因乏力測空腹血糖10 mmol/L診斷為T2DM，不規(guī)律二甲雙胍、阿卡波糖治療。5年前因血糖控制不佳曾短時使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合格列美脲、阿卡波糖，后續(xù)治療不規(guī)律。入院前4個月乏力、食欲欠佳、間斷惡心，無嘔吐腹瀉。入院前1周上述癥狀加重，復(fù)查空腹血糖13.1 mmol/L，血鈉125 mmol/L，血氯91 mmol/L，三酰甘油(triglycerides，TG)24.16 mmol/L，總膽固醇(total cholesterol，TC)20.6 mmol/L，血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)10.6%，門診予非諾貝特、依折麥布、多烯酸乙酯軟膠囊治療，為進一步診治于2022年5月26日入院。既往高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、陳舊性心肌梗死及高脂血癥病史多年，對他汀類藥物不耐受，曾出現(xiàn)服用瑞舒伐他汀10 mg，1次/d后急性肝損傷。結(jié)合查體頭發(fā)稀疏，眉毛、胡須稀少，腋毛稀疏。追問患者近年發(fā)量明顯減少，眉毛較年輕時及同齡男性明顯稀疏，性功能明顯減退。

查體：神志清楚，精神尚可，表情稍淡漠，體溫 36.3 ℃，呼吸 20 次/min，脈搏 78 次/min，血壓 116 mmHg/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)，身高176 cm，體質(zhì)量70 kg，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)22.6 kg/m2。皮膚稍蒼白，頭發(fā)量少，眉毛、胡須明顯稀疏，甲狀腺Ⅰ～Ⅱ度腫大，質(zhì)地中等，可疑結(jié)節(jié)，雙肺呼吸音清，未聞啰音，心率 78 次/min，律齊，未聞明顯雜音。腹部無陽性體征。雙下肢無陽性體征。

輔助檢查：入院后行常規(guī)檢查及相關(guān)激素測定，詳見表1～3。

表1 生物化學(xué)指標

表2 內(nèi)分泌功能試驗

表3 激素檢測

其他：2022年6月1日檢查HbA1c 10.6%；肝功能、血常規(guī)大致正常；尿白蛋白/肌酐(urine albumin/ creatinine，ACR)：132.45(0～30)mg/g；2022年6月1日進行饅頭餐胰島素-C肽釋放試驗：胰島素(insulin，INS)0～2 h：3.25～29.7～32.3 mu/L；C肽(C-peptide，CP)0～2 h：0.64-0.71-1.02 ng/mL。頭部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)：垂體柄下方低強化小結(jié)節(jié)，微腺瘤待除外(圖1，2)。腎上腺電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)：雙腎上腺未見明顯異常(圖3)。甲狀腺超聲：甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，良性傾向。超聲心動：階段性室壁運動異常，左室收縮功能減低。骨密度：骨質(zhì)疏松。雙下肢動脈超聲：下肢動脈粥樣硬化伴斑塊，右脛前動脈狹窄。眼底檢查：右眼背景期糖尿病視網(wǎng)膜病變。

圖1 垂體MRI冠狀面

圖2 垂體MRI矢狀面

圖3 腎上腺CT

診斷：①2型糖尿病，糖尿病腎?、笃冢悄虿≈車窠?jīng)病變，右眼背景期糖尿病視網(wǎng)膜病變；②高血壓病3級，很高危組；③冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，陳舊性前壁心肌梗死，心功能I級(New York Heart Association，NYHA分級)；④高脂血癥；⑤外周動脈粥樣硬化伴斑塊，右脛前動脈狹窄；⑥脂肪肝；⑦電解質(zhì)紊亂：低鈉血癥，低氯血癥，低鉀血癥；⑧垂體微腺瘤待除外；⑨骨質(zhì)疏松；⑩甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)。

治療藥物：①低脂糖尿病飲食(血鈉恢復(fù)正常后因血壓升高酌情改為低鹽飲食)；②降脂治療，非諾貝特200 mg，1次/d、依折麥布10 mg，1次/d、多烯酸乙酯軟膠囊 0.25 g，3次/d；③降糖治療，門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素，阿卡波糖 50 mg，3次/d、達格列凈10 mg，1次/d；④冠心病治療，氯吡格雷75 mg，1次/d；⑤降壓治療，奧美沙坦40 mg，1次/d、富馬酸比索洛爾2.5 mg，1次/d。

治療經(jīng)過：患者入院后因明顯血糖升高予門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素強化治療，繼續(xù)阿卡波糖控制餐后血糖，考慮患者既往心臟病史，且不愿接受更多注射制劑，除外禁忌后聯(lián)合達格列凈，后血糖逐步平穩(wěn)。沿用門診已啟用的非諾貝特、依折麥布、多烯酸乙酯軟膠囊三聯(lián)降脂治療，因患者有短期使用瑞舒伐他汀10 mg后出現(xiàn)急性肝損傷病史，故未選擇他汀類藥物。經(jīng)上述治療后血脂明顯改善。因門診血鈉降低，結(jié)合查體發(fā)現(xiàn)皮膚稍蒼白(血色素正常)且毛發(fā)稀疏、乏力，無法用血糖升高解釋，需除外腺垂體功能減退。行垂體激素、血清皮質(zhì)醇(cortisol，F(xiàn))、24 h尿游離皮質(zhì)醇(24-hour urinary free cortisol，24 h UFC)及垂體MRI檢查，同步留取尿鈉?；灮貓蟪科鹂崭寡錐水平和甲狀腺功能指標促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)減低，游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)正常，因此不排除腺垂體功能減退。進一步復(fù)查血促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、24 h UFC及尿鈉，結(jié)果回報均正常。患者經(jīng)飲食控制、降糖及調(diào)脂治療后，血鈉恢復(fù)正常，未再出現(xiàn)低鈉血癥；血F、TSH也恢復(fù)至正常范圍。期間垂體MRI顯示待除外垂體微腺瘤。在治療中監(jiān)測電解質(zhì)水平發(fā)現(xiàn)：血糖改善、血鈉正常后出現(xiàn)血鉀減低，最低3.2 mmol/L，同步尿鉀33.43 mmol/24 h，輕度增高。補鉀4 d血鉀正常后再次留取同步血尿鉀并行腎上腺CT檢查，結(jié)果回報血尿鉀均正常，腎上腺CT提示雙腎上腺區(qū)未見明顯異常。停用補鉀后再次復(fù)查血尿鉀仍正常?；颊叱鲈呵把?、血脂明顯改善，電解質(zhì)紊亂完全糾正，血清F及TSH正常。

2 討論

糖尿病合并高脂血癥較為常見，無論血糖還是血脂異常升高，均可導(dǎo)致血鈉檢測水平減低[1]，甚至引起以消化道癥狀、乏力等為典型表現(xiàn)的臨床過程。伴隨血糖及血脂改善，血鈉可逐步恢復(fù)正常，癥狀緩解，臨床無需補鈉治療。但無論糖尿病還是高脂血癥一般都不會引起血清F及TSH水平異常降低。本病例雖因糖尿病入院，但合并明顯蒼白、乏力、毛發(fā)稀疏、性功能減退的癥狀體征及病史，化驗檢查低鈉、正常血鉀合并清晨空腹血清F及TSH水平減低，臨床高度懷疑伴發(fā)存在腺垂體功能減退。腺垂體功能減退多繼發(fā)于垂體瘤、垂體缺血壞死、卒中等原因，可引起垂體前葉激素(性腺、甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)激素)分泌減少，表現(xiàn)出皮膚蒼白、疲乏無力、納差、肌肉減少、力量減弱等；男性患者可有性欲減退、陽痿，胡須、陰毛稀少，肌肉減少、脂肪增多等。本病如未能及時診治，在應(yīng)激情況下可出現(xiàn)消化道癥狀、低血壓、低血容量、低血糖、低鈉血癥、高鉀血癥甚至意識障礙等危象表現(xiàn)，因此及時準確診斷本病對減少患者危象風(fēng)險、改善預(yù)后意義重大。為進一步確定診斷,行血ACTH、24 h UFC檢查，結(jié)果均正常，垂體MRI提示微腺瘤待除外。上述檢查及垂體影像結(jié)果無法完全解釋患者臨床改變，那么該患者為輕癥垂體功能低下？亦或不能診斷？是否需要替代治療？基于這些疑問，經(jīng)過動態(tài)觀察血F、24 h UFC、甲狀腺功能指標變化，除入院初次結(jié)果外(標本復(fù)核除外試驗誤差)后續(xù)復(fù)查均正常，隨著血糖、血脂異常指標的改善，血鈉亦逐漸恢復(fù)正常，食欲下降及乏力顯著改善。血鉀一過性降低后恢復(fù)，腎上腺CT未見異常。因此，入院擬診腺垂體功能減退依據(jù)不足。

通過對患者病史、體征、相關(guān)檢查再次進行分析發(fā)現(xiàn)：此患者突出的臨床表現(xiàn)為嚴重高脂血癥，院前TG高達24.16 mmol/L，TC 20.6 mmol/L，入院后激素檢測同期復(fù)查TG仍為16.76 mmol/L，TC 10.67 mmol/L。該患者是否因這一特殊情況導(dǎo)致血清F、TSH檢測異常減低，筆者進行了文獻檢索。動物試驗[2]顯示：在高脂血癥動物模型，因血漿總清除能力降低會導(dǎo)致生化指標檢測受影響。有綜述[3-4]表明因血液乳糜微粒增高，標本離心后呈渾濁血清，影響生化反應(yīng)吸光度和產(chǎn)物顏色變化，明顯干擾生化項目結(jié)果，以比色法和比濁法干擾最多，干化學(xué)分析法、酶法、速率法等影響并不大。酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay ELISA)因?qū)Ｒ恍詮娗掖呋矢?，乳糜血對其影響小；化學(xué)發(fā)光法(chemiluminometry，CLIA)按化學(xué)反應(yīng)類型分酶促和非酶促法，機制為利用化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的能量進行激發(fā)發(fā)光，發(fā)射強度對環(huán)境因素較為依賴，不同環(huán)境體系發(fā)射強度和時間曲線差別較大，受環(huán)境因素影響大[5]；但同時該檢測方法也具有靈敏度、特異度高的優(yōu)勢，能夠迅速準確測定血液激素水平，且可實現(xiàn)全自動批量檢測[6-7]。王利強等[8]提出電化學(xué)發(fā)光(electro-chemiluminescence immunoassay，ECLIA)不通過比色法測定，濁度對其影響很小，一定濃度范圍內(nèi)的高血脂標本對ECLIA檢測甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)影響不大，但同時也指出研究中未觀察到重度脂濁血結(jié)果，研究結(jié)論有待深入。本院垂體激素和甲狀腺激素的檢測儀器為貝克曼庫爾特DXI 800，試劑為貝克曼庫爾特配套試劑，方法為化學(xué)發(fā)光法。理論上重度脂濁血可因血標本環(huán)境體系變化影響激素檢測結(jié)果，而這一影響對各項激素檢測結(jié)果應(yīng)均存在。此患者相關(guān)激素檢測僅表現(xiàn)為血清F及TSH濃度下降，其他正常，導(dǎo)致入院初期誤診腺垂體功能減退。因此本病例提示，重度脂濁血可能會對部分激素檢查結(jié)果產(chǎn)生影響而降低，機制目前尚不清楚，治療后隨著血脂下降，脂濁血標本改善，相關(guān)結(jié)果恢復(fù)正常。

此外本院電解質(zhì)檢測采取全自動生化分析儀，電解質(zhì)分析模塊為間接離子選擇電極法，此種檢測方法建立在假設(shè)血漿恒定含有93%的水和7%的固相物質(zhì)的基礎(chǔ)上[9]。當(dāng)體內(nèi)固體成分(如脂質(zhì)或蛋白質(zhì))增多時，會影響水和固相物質(zhì)的百分比，進而稀釋樣本中相應(yīng)水的比例減少，實際被用于稀釋的水溶液低于一般認為的93%，獲得的結(jié)果也就會低于真實濃度。因此本病例嚴重高脂血癥階段血漿脂質(zhì)明顯增多也為臨床檢測出現(xiàn)低鈉血癥的原因之一。此時為避免干擾，臨床可采用不進行稀釋、直接進行測定的直接離子選擇電極法(靜脈血氣法)，獲得更準確的電解質(zhì)結(jié)果[10]。

綜上所述，該患者高糖、高脂狀態(tài)誘發(fā)低鈉，脂濁血干擾激素檢測出現(xiàn)血清F、TSH濃度降低，加之不特異的皮膚白、毛發(fā)稀疏及性功能減退，導(dǎo)致住院初期疑診腺垂體功能減退。此時為明確診斷，除動態(tài)觀察相關(guān)激素水平變化并監(jiān)測血清F及ACTH節(jié)律，追蹤垂體及腎上腺影像檢查明確病因外，24h UFC檢查具有結(jié)果穩(wěn)定，干擾因素少的優(yōu)勢，對臨床診斷的價值更大。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明劉薇：提出個案思路，設(shè)計方案，撰寫論文；孫曉雅，丁楠：采集、整理數(shù)據(jù)；朱曉蓉：審訂論文；劉薇，蘇志燕：總體把關(guān)，審定論文。