IgA腎病國際風險預測工具在中國人群中的預測效果評價

郭康林 程一春 葛樹旺 徐 鋼

(華中科技大學附屬同濟醫(yī)院腎臟內科，武漢 430030)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是世界上最常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一，且其患病率具有地區(qū)差異，在亞洲地區(qū)的患病率明顯高于其他地區(qū)[1]。約30%～40%的患者會在20年內進展為腎衰竭，造成了極大的健康和經(jīng)濟負擔[2]。

腎功能惡化的風險異質性是IgA腎病的一個特殊特征，因此，改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease Improving Outcomes,KDIGO)指南[3]建議對患者進行風險分層，以便針對疾病進展的高危人群進行免疫抑制治療；但僅基于蛋白尿水平進行風險分層是非常不準確的。為了進行更為準確的風險分層，國際IgA腎病網(wǎng)絡協(xié)作組利用有長期隨訪的大型多民族隊列，開發(fā)了IgA腎病國際風險預測工具[4]。IgA腎病國際風險預測工具包含2個模型，區(qū)別在于一個包含種族因素，一個不包含種族因素。這是第一個基于多民族多中心隊列推導出來的預測IgA腎病預后的工具，且充分整合了經(jīng)驗證的臨床病理學風險因素。這些臨床病理因素包括年齡、估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、24 h尿蛋白、牛津病理分型[系膜細胞增殖(mesangial hypercellularity，M)、毛細血管內增殖(endocapillary cellularity，E)、節(jié)段硬化(segmental sclerosis，S)、腎小管萎縮/間質纖維化(tubular atrophy/interstitial fibrosis，T)，MEST]評分以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)阻斷劑和免疫抑制劑的使用。該工具的終點事件是患者發(fā)生終末期腎衰竭(end stage renal disease，ESRD)或eGFR下降超50%。將患者的基線數(shù)據(jù)代入該公式即可計算出患者未來某個時間點到達終點事件的概率，根據(jù)概率的大小可將患者進行風險分層，以便于根據(jù)患者的情況進行針對性治療。

廣泛的外部驗證是所有預測模型在臨床推廣應用的基礎。本研究的目的是在一個現(xiàn)代中國人隊列中對IgA腎病國際風險預測工具進行外部驗證，為該預測工具在臨床的推廣應用提供更多證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

此研究是一項回顧性隊列研究，目的是對國際IgA腎病風險預測工具進行外部驗證。收集2012年1月至2016年12月，華中科技大學附屬同濟醫(yī)院收治經(jīng)活檢確診的IgA腎病患者548例。排除了腎活檢腎小球數(shù)小于8、年齡小于18歲、基線臨床病理數(shù)據(jù)缺失、伴有其他系統(tǒng)性疾病、隨訪時間小于6個月且未到達終點事件的患者，最終有467名患者被納入隊列。本研究已經(jīng)通過華中科技大學附屬同濟醫(yī)院的倫理委員會的審批,倫理編號為TJ-IRB2018110。所有患者均提供了參與本研究的書面知情同意書，所有研究程序符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 臨床病理數(shù)據(jù)

本外部驗證隊列的所有預測因素的定義和收集都與原始隊列一致。將不包含種族的預測模型稱為模型1；包含種族的預測模型稱為模型2。模型1的預測因素包括：年齡、eGFR、MAP、24 h尿蛋白、牛津病理分型評分以及RAAS阻斷劑和免疫抑制劑的使用。在腎活檢時收集患者的基線24 h尿蛋白、年齡、性別、MAP和eGFR。eGFR根據(jù)血清肌酐濃度利用慢性腎病流行病學合作研究(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)公式計算得出。MAP定義為舒張壓加三分之一的脈壓差。RAAS阻斷劑和免疫抑制劑為腎活檢前使用。由經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)生在不了解臨床數(shù)據(jù)的情況下，做出牛津病理分型評分。模型2除包括模型1的所有預測因素外，增加了種族這項預測因素。種族分為中國人、日本人、白人或其他，根據(jù)種族的不同，模型2的計算公式中種族因素前的系數(shù)會有變化。ESRD定義為eGFR小于15 mL-1·min-1·1.73 m-2、接受透析治療或接受腎移植。終點事件定義為隨訪時eGFR下降超50%或發(fā)生ESRD。

1.3 計算預測風險值及風險分組

根據(jù)IgA腎病國際風險預測工具利用基線數(shù)據(jù)計算每個患者到達終點事件的概率，即為預測風險。在模型2中，由于違反了比例風險假設，中國人在小于等于36個月時使用一個分段函數(shù)[4]。按照原始研究相同的方法，將患者按照預測風險進行排序，0%～16%為低風險組(n=70)、16%～50%為中風險組(n=163)、50%～84%為高風險組(n=164)、84%～100%為極高風險組(n=70)。

1.4 統(tǒng)計學方法

可以從區(qū)分度、凈重新分類分析、校準度和臨床實用性幾個方面對模型的表現(xiàn)性能進行評估。使用C統(tǒng)計量和時間依賴地受試者工作特征(receiver operating characteristic curve，ROC)曲線評估模型的區(qū)分度。同時比較不同風險組的生存曲線，生存曲線分離則表明模型具有良好的區(qū)分度。使用Log-rank檢驗分析生存曲線間的差異。因為低風險組中無患者到達終點事件，以中間風險組作為參考計算風險組之間的風險比(hazard ratio，HR)。使用凈重分類改善指標(net reclassification improvement，NRI)和綜合判別改善指標(integrated discrimination improvement，IDI)進行凈重新分類分析，以比較兩個模型的預測能力是否有差異。

使用校準圖來比較5年到達終點事件的觀察風險和預測風險，以評估模型的校準度。根據(jù)線性預測因子得到十等分的預測風險組，畫出5年預測風險對比5年觀察風險的校準圖，以報告隨訪滿5年時，模型預測的校準度。

決策曲線分析用于評估預測模型的臨床效用[5]。在特定閾值下，模型的凈收益是真陽性率與假陽性率的差。在合理的概率閾值范圍內，只有當凈收益高于治療所有患者和不治療任何患者時，才認為預測模型具有臨床應用價值。統(tǒng)計分析采用R 4.0.5(SAS公司，美國)。當P<0.05時，結果具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 外部驗證隊列與原始推導隊列及原始驗證隊列的基線特征比較

本研究的外部驗證隊列共467例患者，有48例(10%)患者到達終點事件。隨訪時間的中位數(shù)是4.0年，四分位區(qū)間是2.8～5.2年。與本研究的外部驗證隊列相比，原始推導隊列和原始驗證隊列的隊列人數(shù)更多，隊列時間更早，隨訪時間更長，到達終點事件的患者比例和24 h尿蛋白相對較高，T2病變的比例及接受RAAS抑制劑治療和免疫抑制劑治療的比例相對較低，詳見表1。

表1 外部驗證隊列、原始推導隊列和原始驗證隊列的基線特征

2.2 IgA腎病國際風險預測工具的預測表現(xiàn)

區(qū)分度：在這個外部驗證隊列中，兩個模型都表現(xiàn)出了極好的區(qū)分度。模型1和模型2的C指數(shù)分別為0.86(95%CI：0.80～0.92)和0.86(95%CI：0.79～0.92)，5年ROC曲線下的面積均為0.88，證明了區(qū)分度優(yōu)于原始推導隊列和原始驗證隊列，詳見表2。

不同風險組的生存曲線如圖1所示。分離良好的生存曲線也證實了兩個模型的區(qū)分能力。不同風險組之間的風險比詳見表3。因為低風險組沒有患者到達終點事件，因此以中風險組為參照組，結果顯示兩個模型都能明顯區(qū)分高風險組和極高風險組。

圖1 不同風險組的終點事件生存曲線

表3 風險組與終點事件的相關性

重新分類：在將種族作為預測因子加入模型后，模型2與模型1相比，沒有在預測5年風險的表現(xiàn)上有顯著進步，NRI和IDI分別為0.02 (95%CI:-0.07～0.09)和0.00 (95%CI:-0.01～0.01)，詳見表2。

表2 外部驗證隊列驗證模型的C指數(shù)、5年AUC面積、NRI、IDI

校準度：圖2顯示了5年終點事件的預測風險與實際風險的對比?？偟膩碚f，2個模型的5年終點事件預測無明顯差異，在高風險組輕度低估。

圖2 5年預測風險與5年觀察風險對比的校準圖

臨床效用：圖3是決策曲線分析圖，兩個模型都顯示了在0～0.75閾值概率范圍內5年預測風險的正凈收益，表明了兩個模型顯著的臨床實用性。兩者幾乎重疊，則表示兩個模型在臨床效用上無明顯差異。

圖3 5年預測風險的決策曲線分析

4 討論

本研究首先比較了外部驗證隊列和原始隊列的差異性，然后進一步通過外部驗證評估了國際IgA腎病預測工具在一個現(xiàn)代中國人隊列中的表現(xiàn)性能。與原始推導隊列和原始驗證隊列相比，本研究的現(xiàn)代中國人隊列24 h尿蛋白較低，接受RAAS阻斷劑和免疫抑制劑治療的比例更高，隨訪時間較短，這導致了中國人隊列到達終點事件的患者比例較低。

基于區(qū)分度、校準度、重新分類和臨床實用性評價，在本研究中，兩個模型在預測終點事件的5年風險方面無明顯差異，均表現(xiàn)出顯著的區(qū)分性和臨床實用性，均輕微低估了5年風險。2個模型的C指數(shù)均為0.86，且生存曲線分離良好，表現(xiàn)出優(yōu)秀的區(qū)分能力。2個模型在校準方面表現(xiàn)也基本一致，均輕微低估了5年風險。重新分類表明，兩個模型在預測5年風險方面無明顯差別。決策曲線分析表明2個模型在預測5年風險方面都具有顯著的臨床實用性且無明顯差異。

準確的風險評估對于IgA腎病患者至關重要。相比其他IgA腎病預后模型，IgA腎病國際風險預測工具具有樣本量大、納入的基線容易獲取、納入了MEST評分，包含多個民族等多個優(yōu)點，充分整合了經(jīng)驗證的臨床病理學風險因素[6-8]。因原始推導隊列的中位隨訪時間是5年，因此推薦使用此工具預測IgA腎病患者到達終點事件的5年風險。

在臨床上廣泛應用之前，需要對預測模型進行廣泛的外部驗證。外部驗證研究包括地理驗證、時間驗證和領域驗證3種類型。原始研究隊列中的中國人來自中國東部(北京和南京)，且占比為22%。原始推導隊列和原始驗證隊列的中位年數(shù)分別是2006年和1998年。因為招募時間過早，原始隊列的患者治療大部分未按照KDIGO指南進行[4-9]。本研究的中國人隊列來自中國中部(武漢)，中位年數(shù)是2014年，且大部分患者按照KDIGO指南進行治療。因此，本研究用一個現(xiàn)代中國人隊列對國際IgA腎病預測工具進行外部驗證是必要的。

一項264人的希臘IgA腎病隊列對國際IgA腎病預測工具的外部驗證研究[10]證明，2個模型具有良好的區(qū)分度，但校準度不好，均高估了風險。本研究中兩個模型的C指數(shù)都是0.86，顯著高于希臘研究(模型1：0.70；模型2：0.71)，校準度也表現(xiàn)良好，僅輕微低估了風險，同時進行了臨床實用性分析。在本研究中，模型1與模型2的預測結果未有顯著差異，其原因可能是隊列的人群相對較少且缺乏種族多樣性。

近幾年來相關領域的研究人員構建并驗證了多個預后預測模型，除了IgA腎病國際風險預測工具，還有最佳臨床預測模型(The Best Clinical Predictive Model，CLIN)、最佳臨床結合組織學模型(The Best Model Combining Clinical Variables and Pathology Scores，CLIN-PATH)及臨床決策支持系統(tǒng)(Clinical Decision Support System，CDSS)等[4-12]。CLIN以性別、年齡、eGFR、血紅蛋白、尿蛋白定量為預測因素，終點事件是腎衰竭。CLIN-PATH在CLIN的基礎上納入年齡、eGFR、M病變、T病變。CDSS是一個人工神經(jīng)網(wǎng)絡預測模型，以年齡、性別、高血壓、血清肌酐、蛋白尿、MEST-C 分類和治療為預測因素，以5至10 年內發(fā)生ESRD 為終點事件。CLIN、CLIN-PATH和CDSS對IgA腎病預后的預測作用特異性更高，其原因是上述3個預測模型的終點事件是ESRD，而國際IgA腎病預測工具的終點事件是eGFR下降超50%或ESRD。國際IgA腎病預測工具相比上述3個預測模型優(yōu)勢在于靈敏度更高，因終點較易到達更容易識別出高風險患者。

目前，IgA腎病預后影響因素的相關研究仍在不斷進展。國際IgA腎病預測工具的預測因素包含了已經(jīng)驗證的IgA腎病預后的風險因素，包括年齡、24 h尿蛋白、MAP、eGFR、M病變、E病變、S病變、T病變、RAAS阻滯劑及免疫抑制劑在腎穿刺前的使用[13-14]。最近，一些研究[15-20]表明，血清尿酸、血清膽紅素、血清IgA、補體C4、血清鈣磷等臨床因素和C病變、系膜IgM沉積、系膜IgG沉積等病理因素也是IgA腎病預后的風險因素。隨機森林、支持向量機、人工神經(jīng)網(wǎng)絡和深度學習等新的模型構建方法也被用于IgA腎病預后模型的構建[12-21]。因此，未來IgA腎病預后預測模型也會隨著研究進展不斷改進完善。

本研究也具有一些局限性。首先，這是一個單中心單民族隊列且僅有467人。其次，這些參與醫(yī)院定期隨訪的患者病情都較為嚴重。第三，沒有納入患者確診后的治療情況，而確診后的治療對預后有著重要影響[22]。

總之，本研究對國際IgA腎病預測工具的外部驗證，證明該工具在IgA腎病患者的個性化風險評估方面表現(xiàn)很好，在臨床上推廣應用該工具有助于對患者制定個性化的治療方案，改善患者的預后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明徐鋼：提出研究思路，設計研究方案，總體把關；程一春：收集數(shù)據(jù)；郭康林：分析數(shù)據(jù)，撰寫論文；葛樹旺：收集數(shù)據(jù)，審定論文。