元胡止痛滴丸聯(lián)合氟桂利嗪治療血管性頭痛急性發(fā)作期的臨床效果觀察

許波（上栗縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 上栗 337009）

血管性頭痛是因頭部血管舒縮功能所導(dǎo)致的頭痛、搏動(dòng)性跳痛為表現(xiàn)的臨床綜合征，部分患者可伴有惡心、嘔吐、畏光或畏聲，對(duì)患者身心健康造成嚴(yán)重影響［1］。近年來(lái)隨著工作壓力增大和生活節(jié)奏的加快，因頭痛而就診的患者持續(xù)增長(zhǎng)，血管性頭痛也愈發(fā)受臨床關(guān)注［2］。既往臨床針對(duì)血管性頭痛多采用西藥治療，但長(zhǎng)期服用副作用明顯，且停藥后易反復(fù)發(fā)作，效果不甚理想。中醫(yī)將本病歸屬于“頭痛”、“頭風(fēng)”、“偏頭痛”范疇，認(rèn)為內(nèi)傷、臟腑功能損耗、飲食不節(jié)、情志不暢都是本病的病因病機(jī)，其病因在腦，但與肝、脾、腎均有關(guān)。近年來(lái)中醫(yī)藥治療在疾病中的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)，關(guān)于中藥治療血管性頭痛的研究也越來(lái)越多。氟桂利嗪是一種鈣拮抗劑，可緩解血管痙攣，改善前庭器官循環(huán)，對(duì)腦血管作用尤為突出［3］。元胡止痛滴丸主要配方是醋延胡索、白芷，具有活血化瘀、祛風(fēng)散寒、鎮(zhèn)痛的功效，其在胃痛、腹痛、頭痛中的良好療效已有諸多文獻(xiàn)報(bào)道［4］。但截至目前為止，關(guān)于元胡止痛滴丸與氟桂利嗪聯(lián)合治療血管性頭痛的研究報(bào)道較少?；诖?，本研究將兩者聯(lián)合用于血管性你頭痛急性發(fā)作期的治療中，觀察該方案的療效，并探其可能的機(jī)制，旨在為血管性頭痛的治療提供新思路。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2022年1月我院收治的血管性頭痛患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將分為對(duì)照組29例和觀察組31例。對(duì)照組中男16例、女13例；年齡（41.17±12.06）歲；病程（7.15±1.22）個(gè)月；頭痛部位：全頭痛5例、左側(cè)頭痛15例、右側(cè)頭痛9例。觀察組中男19例、女12例；年齡（40.26±11.33）歲；病程（6.53±1.20）個(gè)月；頭痛部位：全頭痛5例、左側(cè)頭痛16例、右側(cè)頭痛10例。兩組患者性別、年齡、病程、頭痛部位等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：參考《頭痛的臨床診斷》［5］中血管性頭痛的診斷：（1）至少5次反復(fù)發(fā)作病史，發(fā)作持續(xù)4～72 h；（2）局限于單側(cè)，可能為搏動(dòng)性頭痛，程度為中重度；（3)可因日常軀體活動(dòng)而加重，伴惡心、嘔吐、畏光或畏聲。中醫(yī)診斷：參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］頭風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)，證屬肝陽(yáng)上亢型，主癥：頭脹痛，反復(fù)發(fā)作（病程＞6個(gè)月，頭痛發(fā)作＞5次），發(fā)作時(shí)連及項(xiàng)背，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間不等，次癥：心煩易怒，口干口苦，失眠，舌象：舌紅，苔黃，脈象：脈弦。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷；（2）病程≥6個(gè)月；（3）急性發(fā)作期，近3個(gè)月平均每月發(fā)作至少2次或頭痛日超過(guò)4天；（4）患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)元胡止痛滴丸、氟桂利嗪藥物成分過(guò)敏；（2）頭顱CT或MRI異常；（3）合并其他器質(zhì)性疾病及腫瘤患者；（4）妊娠及哺乳女性。

1.4 方法 對(duì)照組給予氟桂利嗪片（長(zhǎng)春海外制藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058081）口服，6mg/次，睡前服用。觀察組給予元胡止痛滴丸（甘肅隴神戎發(fā)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010024）+氟桂利嗪治療，元胡止痛滴丸25丸/次，3次/d，氟桂利嗪片用法用量同對(duì)照組。兩組均連續(xù)治療4周。

1.5 臨床觀察指標(biāo) （1）對(duì)比兩組中醫(yī)癥狀積分［6］，按照0分，無(wú)癥狀；3分，輕度癥狀；6分，中度癥狀；9分，重度癥狀統(tǒng)計(jì)頭脹痛、心煩易怒、口干口苦方面的中醫(yī)癥狀積分。（2）對(duì)比兩組治療前后疼痛視覺(jué)模擬（VAS）評(píng)分、頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間。VAS評(píng)分以0～10分代表不同程度疼痛，得分越高，疼痛越劇烈［7］。頭痛頻率：1個(gè)月內(nèi)頭痛發(fā)作≥5次評(píng)6分，3～4次評(píng)4分，1～2次評(píng)2分，無(wú)發(fā)作評(píng)0分。頭痛持續(xù)時(shí)間：持續(xù)＞48 h評(píng)6分，12～48 h評(píng)4分，＜12 h評(píng)2分。（3）治療前、后取患者空腹靜脈血5ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血清降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、5-羥色胺（5-HT）水平，試劑盒由美國(guó)R&D公司提供。（4）對(duì)比兩組不良反應(yīng)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］分為治愈、顯效、有效、無(wú)效4個(gè)等級(jí)，其中頭痛及相關(guān)癥狀全部消失，癥狀積分減少≥95%，且停藥后1個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)為治愈；頭痛及癥狀基本緩解，癥狀積分減少70%～95%為顯效；頭痛發(fā)作時(shí)間明顯縮短或周期延長(zhǎng)，癥狀積分減少30%～69%為有效；頭痛及癥狀無(wú)明顯，癥狀積分減少＜30%為無(wú)效?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為90.32%，高于對(duì)照組的68.97%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，兩組頭脹痛、心煩易怒、口干口苦方面的中醫(yī)癥狀積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組頭脹痛、心煩易怒、口干口苦方面的中醫(yī)癥狀積分明顯降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.3 兩組治療前后VAS評(píng)分、頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間比較 治療前，兩組VAS評(píng)分、頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組VAS評(píng)分降低，頭痛頻率減少，頭痛持續(xù)時(shí)間縮短，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后VAS評(píng)分、頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間比較（±s，分）

表3 兩組治療前后VAS評(píng)分、頭痛頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.4 兩組治療前后血清CGRP、5-HT水平比較 治療前，兩組CGRP、5-HT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清CGRP、5-HT水平明顯升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清CGRP、5-HT水平比較（±s，pg/ml）

表4 兩組治療前后血清CGRP、5-HT水平比較（±s，pg/ml）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

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2.5 兩組治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐2例，錐體外系癥狀2例，嗜睡1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.31%。對(duì)照組治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐3例，錐體外系癥狀2例，嗜睡3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為27.59%。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

血管性頭痛是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)病、多發(fā)病，以單側(cè)性發(fā)作、劇烈疼痛、反復(fù)發(fā)作為主要臨床特征［8］。有關(guān)血管性頭痛患病率的報(bào)道世界各國(guó)存在差異，目前比較公認(rèn)的是女性患病率高于男性，尤其是絕經(jīng)前后女性，究其原因可能是：絕經(jīng)前后女性內(nèi)分泌變化、情緒波動(dòng)大，進(jìn)而刺激血管并行的神經(jīng)，引發(fā)頭痛［9］。對(duì)于血管性頭痛急性發(fā)作期的患者，由于病因不明，服用單一西藥治療往往無(wú)效，且長(zhǎng)期服藥除了造成嚴(yán)重的耐藥性外，還會(huì)損傷患者的肝腎功能，于患者預(yù)后不利。因此，關(guān)于血管性頭痛的治療仍有待進(jìn)一步研究。

氟桂利嗪是第四代鈣離子拮抗劑，它能夠透過(guò)血腦屏障，抑制血管收縮，保護(hù)血管內(nèi)皮組織。國(guó)外已有不少研究報(bào)道氟桂利嗪預(yù)防血管性頭痛有效［10］。李嘉琪等［11］隨機(jī)對(duì)照用鹽酸氟桂利嗪，每晚睡前1粒，連續(xù)服用3個(gè)月治療45例偏頭痛患者，總有效率77.80%，對(duì)改善頭痛及大腦血流情況均有作用。元胡止痛滴丸是根據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)由延胡索和白芷的合成的復(fù)方制劑，其中延胡索味辛、苦，性溫，《本草綱目》指出，延胡索可活血利氣，止痛，通小便。白芷味辛，性溫，歸肺、脾、胃經(jīng)，具有祛風(fēng)散濕、止痛的功效，主治風(fēng)寒感冒、頭痛。本研究證實(shí)，觀察組總有效率為90.32%，高于對(duì)照組的68.97%（P＜0.05），治療后，兩組頭脹痛、心煩易怒、口干口苦方面的中醫(yī)癥狀積分及VAS評(píng)分降低，頭痛頻率減少，頭痛持續(xù)時(shí)間縮短，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。可見(jiàn)元胡止痛滴丸與氟桂利嗪合用能提升血管性頭痛療效，促進(jìn)癥狀緩解，減輕疼痛程度，減少發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間，有助于疾病轉(zhuǎn)歸。

在眾多對(duì)血管性頭痛發(fā)病機(jī)制的研究中，產(chǎn)生了神經(jīng)源、三叉神經(jīng)血管反射等多種學(xué)說(shuō)［12］。CGRP是由37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽，廣泛分布于中樞、外周和其他系統(tǒng)中。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，三叉神經(jīng)節(jié)有接近一半神經(jīng)元表達(dá)CGRP［13］。5-羥色胺（5-HT）是神經(jīng)遞質(zhì)的重要成分，參與機(jī)體情緒、失語(yǔ)、睡眠等多種生理功能的調(diào)節(jié)。劉敏科等［14］證實(shí)，5-HT可通過(guò)神經(jīng)通路參與疼痛的發(fā)生。本研究顯示，治療后，兩組血清CGRP、5-HT水平明顯升高，且觀察組高于對(duì)照組。提示元胡止痛滴丸與氟桂利嗪合用能上調(diào)患者血清CGRP、5-HT水平?？紤]原因可能是：胡止痛滴丸的主要成分延胡索能通過(guò)阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，改善神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)傳導(dǎo)通路，激發(fā)CGRP、5-HT的敏感性，提高氟桂利嗪對(duì)血管性頭痛患者血清CGRP、5-HT水平的改善作用。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），說(shuō)明在單一氟桂利嗪治療的基礎(chǔ)上加用胡止痛滴丸并不會(huì)增加不良反應(yīng)，該聯(lián)合治療方案具有良好的安全性。

綜上所述，元胡止痛滴丸與氟桂利嗪聯(lián)合治療血管性頭痛急性發(fā)作期，可通過(guò)提升血清CGRP、5-HT水平，緩解患者臨床癥狀，減輕疼痛程度和發(fā)作頻率，縮短頭痛持續(xù)時(shí)間，提升臨床療效，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。