臨床藥師參與1例多系統(tǒng)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐*

王 雅，寧克東，熊江波，閆建華△

（1.重慶市黔江中心醫(yī)院，重慶 409099；2.重慶市黔江區(qū)中醫(yī)院，重慶 409000）

我國(guó)神經(jīng)外科手術(shù)患者醫(yī)院獲得性感染總體發(fā)生率為6%～12%，主要類型有醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染及手術(shù)切口感染等［1］。鮑曼不動(dòng)桿菌（AB）是神經(jīng)外科手術(shù)后感染中常見非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，因其有多種耐藥機(jī)制，如產(chǎn)生碳青霉烯酶、使抗菌藥物作用靶目標(biāo)變異、外排泵基因的作用及形成生物膜等，導(dǎo)致耐藥AB成為我國(guó)院內(nèi)感染重要的病原菌之一，病死率較高，給臨床治療帶來(lái)了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)［2］。多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDR-AB）是指潛在對(duì)該菌有抗菌活性的3類及以上抗菌藥物耐藥。本研究中重點(diǎn)分析了臨床藥師參與1例MDR-AB重癥感染患者的會(huì)診中藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，56歲，身高163 cm，體質(zhì)量62 kg。因“顱腦外傷術(shù)后1個(gè)月余”入院。入院前1個(gè)月余，患者不慎從5 m高處摔下，傷后昏迷，送入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急救。頭顱CT示左側(cè)額顳頂部硬膜下血腫、左側(cè)額顳頂葉腦挫裂傷及蛛網(wǎng)膜下腔出血；入院時(shí)雙側(cè)瞳孔散大、腦疝形成，遂急診在全身麻醉下行左側(cè)額顳頂部硬膜下血腫清除術(shù)+左側(cè)顳頂葉挫傷血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)后進(jìn)入重癥醫(yī)學(xué)科治療?；颊咝g(shù)后意識(shí)呈深昏迷狀，10 d后患者頭部切口有淡黃色液體流出，予創(chuàng)面換藥、廣譜抗菌藥物（左氧氟沙星和哌拉西林他唑巴坦）治療15 d后，患者意識(shí)無(wú)好轉(zhuǎn)，切口仍流淡黃色液體。轉(zhuǎn)院前3 d出現(xiàn)不規(guī)則發(fā)熱，最高體溫38.7℃，轉(zhuǎn)診于我院?；颊呒韧贰⑦^(guò)敏史及家族史等無(wú)特殊。入院生命體征示，體溫38.2℃，脈搏101次/分，呼吸頻率30次/分，血壓129/88 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。體格檢查示，神志呈中度至深度昏迷，體格檢查不合作，左側(cè)額顳頂部無(wú)骨瓣，骨窗壓力不高，腦組織稍膨出，局部見長(zhǎng)約30 cm切口，切口見淡黃色液體、腦組織、壞死組織、膿性分泌物溢出；枕部2處分別見約2 cm×2 cm、5 cm×6 cm皮膚破損；雙肺呼吸音增粗，雙下肺聞及散在干濕性啰音；四肢水腫；雙側(cè)病理征（+），腦膜刺激征陰性。入院輔助檢查，頭胸部CT示顱腦損傷術(shù)后改變；腦萎縮；右側(cè)頂部頭皮血腫；雙肺感染，雙肺下葉膨脹不全。入院診斷為特重型顱腦損傷術(shù)后；手術(shù)后切口腦組織溢出伴感染；右側(cè)頂部頭皮血腫；肺部感染。

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）4.17×109/L、中性粒細(xì)胞比率（N%）71.70%、血紅蛋白（Hb）91 g/L、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）50.58 mg/L；降鈣素原（PCT）0.07 ng/mL；肝腎功能、心功能、尿常規(guī)等未見明顯異常，予美羅培南抗感染、氨溴索祛痰、乙酰半胱氨酸和沙丁胺醇霧化舒張支氣管、低分子量肝素鈣抗凝、營(yíng)養(yǎng)支持等治療。入院第4天，患者仍反復(fù)發(fā)熱（最高體溫39.3℃）。血常規(guī)示，WBC 11.86×109/L、N% 90.30%、hs-CRP 82.30 mg/L；PCT 0.25 ng/mL；腦脊液常規(guī)示，微渾，WBC 4 756×106/L；腦脊液生化檢查示，蛋白358.83 mg/dL、葡萄糖0.12 mmol/L、Cl-119.73 mmol/L、乳酸脫氫酶（LDH）911 U/L；腦脊液及痰培養(yǎng)提示AB感染，僅對(duì)復(fù)方新諾明、多黏菌素B、米諾環(huán)素及替加環(huán)素敏感，余耐藥；創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)結(jié)果顯示，AB對(duì)復(fù)方新諾明、多黏菌素B、米諾環(huán)素及替加環(huán)素敏感，對(duì)左氧氟沙星中介耐藥，余耐藥。遂調(diào)整抗感染方案。入院第5～20天，發(fā)熱頻率逐漸降低，體溫略有下降，波動(dòng)在38.3～39.3℃，抗感染治療方案不變。入院第21天最高體溫38.8℃，創(chuàng)面干燥，聽診呼吸音較前好轉(zhuǎn)；復(fù)查腦脊液生化示，蛋白636.38 mg/dL、葡萄糖0.1 mmol/L、Cl-108.57 mmol/L、LDH 373 U/L；腦脊液常規(guī)示，微渾，WBC 1 088×106/L。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，臨床藥師查看患者病情并結(jié)合相關(guān)專家共識(shí)推薦，建議調(diào)整抗感染方案，醫(yī)師采納建議。入院第25天，患者發(fā)熱情況較前好轉(zhuǎn)；入院第42天，患者情況進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，符合臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，后繼續(xù)應(yīng)用抗菌藥物治療2周后出院?；颊弑敬巫≡浩陂g抗感染治療方案見表1，實(shí)驗(yàn)室感染指標(biāo)變化情況見表2，體溫變化曲線見圖1。

表1 患者住院期間抗感染治療方案Tab.1 Anti-infectiontreatmentplanforpatientsduringhospitalization

2 分析

2.1 抗感染療效不佳影響因素

感染部位：患者感染部位為顱內(nèi)、手術(shù)切口及肺部，致病菌為MDR-AB。治療17 d后，患者發(fā)熱頻率較前降低，血常規(guī)和PCT水平稍有下降，創(chuàng)面干燥，聽診呼吸音較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦脊液生化指標(biāo)示蛋白水平較前上升、葡萄糖水平較前明顯下降。根據(jù)患者癥狀體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，提示患者手術(shù)切口及肺部感染好轉(zhuǎn)，但顱內(nèi)感染未得到有效控制。

顱內(nèi)感染未得到有效控制的原因：美羅培南為時(shí)間依賴性藥物，其殺菌效果與血藥濃度超過(guò)最低抑菌濃度（MIC）內(nèi)的時(shí)間相關(guān)，根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)/藥物

表2 治療期間實(shí)驗(yàn)室感染指標(biāo)變化情況Tab.2 Changes of laboratory infection indicators during the treatment

圖1 體溫變化曲線Fig.1 Profile of changes in body temperature

效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（PK/PD）理論，延長(zhǎng)美羅培南輸注時(shí)間（至3～4 h）可延長(zhǎng)其血藥濃度維持在MIC內(nèi)的時(shí)間，尤其是對(duì)于敏感性較低的菌株（MIC＞4～16 mg/L）［3］。故醫(yī)師在輸注美羅培南時(shí)，選擇延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3.5 h的方案，但2次腦脊液、痰及創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)結(jié)果顯示，MDR-AB對(duì)美羅培南耐藥，故即使延長(zhǎng)輸注時(shí)間，效果仍不佳。腦脊液、痰培養(yǎng)結(jié)果顯示，MDR-AB對(duì)左氧氟沙星耐藥，創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)提示MDR-AB對(duì)左氧氟沙星中介敏感，但左氧氟沙星在腦脊液中的血清濃度較低，且遠(yuǎn)低于治療AB感染的體內(nèi)MIC?！吨袊?guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)解讀》［4］中指出，國(guó)內(nèi)外一般采用舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療MDR-AB，聯(lián)合方案通常包含碳青霉烯類、替加環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氨基苷類或氟喹諾酮類；《抗菌藥物超說(shuō)明書用法專家共識(shí)》中對(duì)舒巴坦的超用法作出了如下規(guī)定，對(duì)于MDR-AB、廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（XDR-AB）、全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（PDR-AB）感染，參照國(guó)外資料推薦使用舒巴坦及含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的復(fù)合制劑，劑量可增加至6.0 g/d甚至8.0 g/d，分3～4次給藥［5］；2019年發(fā)布的《中國(guó)碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（CRO）感染預(yù)防與控制技術(shù)指引》也作了相同的推薦［6］；CHEN等［7］針對(duì)舒巴坦治療AB復(fù)合感染療效的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，高劑量舒巴坦（9.0 g/d）方案具有明顯優(yōu)勢(shì)，但這一方案的安全性特別是對(duì)腎功能不全者的研究尚不充分。原治療方案中僅含有舒巴坦4 g，舒巴坦劑量不足，使腦脊液中血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間較短，這是顱內(nèi)感染未得到有效控制的一個(gè)重要原因。同時(shí)，該患者為特重型顱腦損傷術(shù)后，病情危重，長(zhǎng)期臥床，合并代謝紊亂、免疫力低下及營(yíng)養(yǎng)不良等多種高危因素，也是抗感染效果不佳的影響因素。

2.2 治療方案調(diào)整

臨床藥師結(jié)合患者病情，認(rèn)為可停用左氧氟沙星、美羅培南；在頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉原方案的基礎(chǔ)上再加用舒巴坦（1 g，每8 h 1次），使每日舒巴坦的劑量達(dá)到7 g；同時(shí)對(duì)該方案進(jìn)行優(yōu)化以使療效最大化。

藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，MDR-AB對(duì)替加環(huán)素、多黏菌素B及米諾環(huán)素敏感，靜脈使用常規(guī)劑量替加環(huán)素在腦脊液中的血清濃度僅為11%，遠(yuǎn)低于治療AB感染的體內(nèi)MIC，故不建議常規(guī)靜脈使用替加環(huán)素治療AB顱內(nèi)感染［8］。根據(jù)MDR-AB中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的最新治療進(jìn)展，可選用多黏菌素B或/和替加環(huán)素經(jīng)靜脈注射和腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射2種給藥途徑聯(lián)合給藥，以提高感染部位的藥物濃度［9-11］。但相關(guān)報(bào)告均為樣本量較小的研究或病例報(bào)告，考慮到經(jīng)腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射藥物的風(fēng)險(xiǎn)及患者經(jīng)濟(jì)承受能力，與患者家屬溝通后，患者家屬拒絕該方案。米諾環(huán)素為半合成四環(huán)素類抗菌藥物，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與米諾環(huán)素聯(lián)用不但對(duì)革蘭陰性桿菌有明顯的協(xié)同抗菌活性，抗菌作用是單用頭孢哌酮的4倍，且無(wú)拮抗作用。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)米諾環(huán)素注射劑用于敏感AB感染的治療，但國(guó)內(nèi)目前僅有其口服劑型，該藥口服能迅速吸收，生物利用度高達(dá)95%，且具有高度親脂性，易滲透入大多數(shù)組織和體液中，尤其是可有效地透過(guò)血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)在腦脊液中可達(dá)較高治療濃度［12-13］。該患者胃腸動(dòng)力恢復(fù)，故臨床藥師建議加用口服米諾環(huán)素片劑。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及臨床轉(zhuǎn)歸

患者為肝腎功能正常的中老年女性，病情危重，藥物使用劑量較大且需要多藥聯(lián)合，故需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝腎功能，避免藥物相關(guān)性肝腎損傷出現(xiàn)。該患者是多系統(tǒng)MDR-AB感染，抗感染病程長(zhǎng)，還需注意長(zhǎng)期廣譜抗菌藥物使用引起的菌群失調(diào)，輕者可引起維生素缺乏，也?？梢娪捎诎咨钪榫推渌退幘鸬亩馗腥?，亦可發(fā)生難辨梭菌性偽膜性腸炎［14］。

醫(yī)師采納臨床藥師的意見后，患者入院治療42 d病情好轉(zhuǎn)，符合《神經(jīng)外科中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診治中國(guó)專家共識(shí)（2021版）》［15］規(guī)定的臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，后繼續(xù)應(yīng)用抗菌藥物治療2周后出院。出院時(shí)患者呈中度昏迷，體溫正常，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)基本恢復(fù)正常，腦脊液、痰細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，肺部聽診無(wú)明顯陽(yáng)性體征，頭部切口結(jié)痂，評(píng)估該抗感染治療方案有效。

3 體會(huì)

臨床藥師通過(guò)對(duì)1例多系統(tǒng)MDR-AB感染患者進(jìn)行藥學(xué)會(huì)診，制訂和優(yōu)化抗感染治療方案，并對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，最終取得了較好療效。在懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌性感染時(shí)，應(yīng)在使用抗菌藥物前對(duì)腦脊液、手術(shù)切口分泌物等進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)；盡早使用易透過(guò)血腦屏障的殺菌劑進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。在經(jīng)驗(yàn)性治療2～3 d后應(yīng)對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，若療效欠佳，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案。第3代、第4代頭孢菌素類，氨曲南，美羅培南，磺胺類，喹諾酮類，萬(wàn)古霉素及利福平等藥物在腦脊液中濃度較高，一旦MDR-AB診斷明確，可根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇相應(yīng)的抗菌藥。對(duì)于泛耐藥、全耐藥革蘭陰性桿菌引起的感染，建議聯(lián)合2～3種藥物進(jìn)行治療。替加環(huán)素、多黏菌素等腦脊液穿透能力低的抗菌藥物建議靜脈聯(lián)合腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射給藥。該患者家屬拒絕腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射藥物，同時(shí)經(jīng)濟(jì)承受能力有限，故未采用該治療方法，如患者予全身用藥同時(shí)腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射替加環(huán)素，可能更有助于疾病治療。