T2DM孕婦CRP、sICAM-1、25-(OH)D水平與PE發(fā)病的關(guān)系及對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值*

馬乙云，李 罡

海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院：1.檢驗科；2.產(chǎn)科，海南海口 570311

2型糖尿病(T2DM)孕婦是妊娠前已確診為T2DM的孕婦。近年來，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展及生活方式改變，我國T2DM發(fā)病率有明顯上升且呈年輕化趨勢，同時，隨著國家三孩政策逐漸開放，T2DM孕婦人數(shù)明顯增加[1-2]。相關(guān)研究已證實，T2DM是誘發(fā)子癇前期(PE)及造成不良妊娠結(jié)局的主要危險因素，而繼發(fā)PE時會進一步增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險，形成“1+1>2”效應(yīng)[3]。目前，如何早期預(yù)測T2DM孕婦的妊娠結(jié)局，并予以針對性干預(yù)是臨床研究的重點課題之一。維生素D是維持機體鈣平衡、免疫功能穩(wěn)定等生理功能的重要物質(zhì)，且近年相關(guān)研究證實，維生素D缺乏與高血壓、T2DM的發(fā)生關(guān)系密切[4-5]?？扇苄约毎g黏附分子-1(sICAM-1)是免疫球蛋白超家族主要成員之一，其主要趨化作用是誘導(dǎo)白細胞進入炎癥反應(yīng)部位，而炎癥反應(yīng)所致血管內(nèi)皮及功能損傷是PE及不良妊娠結(jié)局的主要病理性基礎(chǔ)[6]。C反應(yīng)蛋白(CRP)是臨床評估機體炎癥反應(yīng)的常用、主要參考指標(biāo)[7]。本研究以CRP、sICAM-1、25羥維生素D[25-(OH)D]對評估T2DM孕婦妊娠結(jié)局是否具有指導(dǎo)價值進行探討，為臨床完善相關(guān)診療機制提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年12月海南省人民醫(yī)院收治的148例T2DM孕婦作為研究對象，年齡20～38歲，平均(28.97±3.53)歲。根據(jù)是否發(fā)生PE[8]分為無PE組(129例)和PE組(19例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠前確診為T2DM[9]；血糖穩(wěn)定：空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PG)<8.5 mmol/L；入組前無血壓升高的相關(guān)表現(xiàn)；孕14周前建檔，孕期可規(guī)律產(chǎn)前檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在甲狀腺、甲狀旁腺、心肝腎功能缺陷等其他妊娠合并癥者；存在精神及心理疾病者；胎兒畸形者；多胎者。本研究經(jīng)海南省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，孕婦、家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 (1)采用自制的一般資料調(diào)查問卷調(diào)查孕婦的一般資料，包括民族、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、孕次、產(chǎn)次、T2DM病程、飲食習(xí)慣、家族PE病史、前次妊娠PE病史、吸煙史等。(2)相關(guān)生化指標(biāo)檢測：孕20周時采用非抗凝真空管采集早晨空腹肘靜脈血4 mL，離心15 min(半徑8 cm，轉(zhuǎn)速3 500 r/min)，采集上層血清，采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀通過免疫透射比濁試劑盒檢測CRP水平；采用萊恩德LD-SY96S酶聯(lián)免疫分析儀通過酶聯(lián)免疫試劑盒檢測sICAM-1水平；采用樂普LEPU Fluo-1800熒光免疫層析分析儀通過熒光免疫層析法試劑盒檢測25-(OH)D水平；采用法國梅里埃VIDAS全自動免疫熒光分析儀通過電化學(xué)發(fā)光法試劑盒檢測胎盤生長因子(PLGF)水平；采用美國杜邦DADE DIMENSION-RXL全自動葡萄糖氧化酶生化分析儀通過葡萄糖氧化酶試劑盒檢測FPG、2 h PG水平；采用美國GEAKTAexplorer100自動層析儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。所用試劑及試劑盒均為儀器配套提供。操作均由相同資深檢驗科技師參照試劑盒說明書步驟規(guī)范完成。

2 結(jié) 果

2.1兩組孕婦一般資料及血清生化指標(biāo)水平比較 兩組孕婦年齡、民族、體質(zhì)量指數(shù)、孕次、產(chǎn)次、T2DM病程、飲食習(xí)慣、家族PE病史、HbA1c、FPG、2 hPG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組孕婦前次妊娠PE病史、吸煙史、CRP、sICAM-1、25-(OH)D、PLGF、平均動脈壓(MAP)比較水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦一般資料及血清生化指標(biāo)水平比較或n(%)]

組別n飲食習(xí)慣素食肉食均衡家族PE病史有無前次妊娠PE病史有無吸煙史有無PE組195(26.32)4(21.05)10(52.63)2(10.53)17(89.47)3(15.79)16(84.21)4(21.05)15(78.95)無PE組12945(34.88)26(20.16)58(44.96)4(3.10)125(69.90)1(0.78)128(99.22)2(1.55)127(98.45)t/χ20.579---P0.7490.1710.0070.003

注：-表示采用Fisher確切概率法計算，無χ2值。

2.2PE影響因素的多因素Logistic回歸分析 將2.1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的項目作為自變量，以是否發(fā)生PE作為因變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，校正前次妊娠PE病史、吸煙史混雜因素后，CRP、sICAM-1、25-(OH)D、PLGF、MAP仍與PE的發(fā)生有關(guān)(P<0.05)，見表2。是否發(fā)生PE：未發(fā)生=0，發(fā)生=1；前次妊娠PE病史：無=0，有=1；吸煙史：無=0，有=1；CRP、sICAM-1、25-(OH)D、PLGF、MAP均為具體值。

表2 PE影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.3不同妊娠結(jié)局孕婦血清生化指標(biāo)水平比較 隨訪至流產(chǎn)或分娩，無脫落者，有效隨訪148例。PE組發(fā)生不良妊娠結(jié)局9例，流產(chǎn)4例，胎兒宮內(nèi)生長遲緩2例，早產(chǎn)2例，低體質(zhì)量兒3例，胎兒窘迫1例，新生兒窒息2例。無PE組發(fā)生不良妊娠結(jié)局23例，流產(chǎn)1例，胎兒宮內(nèi)生長遲緩2例，早產(chǎn)4例，低體質(zhì)量兒4例，胎兒窘迫2例，新生兒窒息8例，難產(chǎn)3例。PE組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率[47.37%(9/19)]高于無PE組[17.83%(23/129)]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.873，P=0.009)。不良妊娠結(jié)局孕婦血清CRP、sICAM-1水平高于良好妊娠結(jié)局孕婦，血清25-(OH)D水平低于良好妊娠結(jié)局孕婦，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同妊娠結(jié)局孕婦血清生化指標(biāo)水平比較

2.4預(yù)測妊娠結(jié)局的ROC曲線分析 將不良妊娠結(jié)局孕婦數(shù)據(jù)作為陽性數(shù)據(jù)，良好妊娠結(jié)局孕婦數(shù)據(jù)作為陰性數(shù)據(jù)，繪制預(yù)測不良妊娠結(jié)局的ROC曲線，結(jié)果顯示，CRP、sICAM-1、25-(OH)D聯(lián)合檢測預(yù)測不良妊娠結(jié)局的曲線下面積(AUC)，最大為0.899。見圖1、表4。

圖1 預(yù)測妊娠結(jié)局的ROC曲線

表4 預(yù)測妊娠結(jié)局的ROC曲線分析

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，T2DM孕婦并發(fā)PE的發(fā)生率為10%～15%[10]。T2DM孕婦易出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)生長遲緩、早產(chǎn)、難產(chǎn)等，而且并發(fā)PE時病情更加嚴(yán)重，危害母嬰健康。因此，如何加強T2DM孕婦病情監(jiān)測及完善不良妊娠結(jié)局風(fēng)險評價機制是當(dāng)前急需解決的問題之一。

近年來，有關(guān)妊娠期糖尿病孕婦并發(fā)PE的研究較多，學(xué)者陳志英等[11]提出，體質(zhì)量指數(shù)、FPG是并發(fā)PE的危險因素；邱瑞瑩等[12]研究表明，年齡是并發(fā)PE的危險因素，產(chǎn)次是保護因素，未發(fā)現(xiàn)并發(fā)PE風(fēng)險與體質(zhì)量指數(shù)及吸煙等不良生活習(xí)慣有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，無PE及PE孕婦間產(chǎn)次、體質(zhì)量指數(shù)、T2DM病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，前次妊娠PE病史、吸煙史比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與上述研究存在一定差異，提示T2DM孕婦并發(fā)PE可能是非單一因素作用的結(jié)果。但上述因素均會直接或間接影響機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，因此，從內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性層面入手或可為臨床完善相關(guān)預(yù)警機制提供新視角。維生素D是脂溶性維生素，其在機體內(nèi)具有多種生理功效。25-(OH)D是維生素D的主要形態(tài)，WALENTOWICZ-SADLECKA等[13]對1 206例孕婦研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏率約為85.66%，且發(fā)生PE者血清25-(OH)D水平降低更明顯。本研究發(fā)現(xiàn)，PE組孕婦血清25-(OH)D水平低于無PE組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，分析原因可能是因為維生素D可促進機體對鈣的吸收及利用，而機體一旦發(fā)生維生素D缺乏造成鈣利用率降低，可直接引起血管內(nèi)皮細胞功能紊亂，使其不僅易出現(xiàn)動脈硬化，而且還會直接造成血管收縮功能障礙，繼而誘發(fā)PE[14]；另外，維生素D具有抑制腎素活性作用，腎素活性增加是誘發(fā)血壓升高的主要因素，而維生素D缺乏可致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，加劇動脈血管收縮，使血壓升高[15]。因此，血清25-(OH)D水平變化或與PE的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

CRP是臨床評估機體炎癥反應(yīng)的主要指標(biāo)，其水平變化與血管內(nèi)皮功能障礙及炎性損傷等密切相關(guān)。相關(guān)研究表明，有前次妊娠PE病史的孕婦體內(nèi)CRP等炎癥因子水平升高，表現(xiàn)為PE的易感性[16]。本研究PE組孕婦血清CRP水平高于無PE組，且前次妊娠PE病史孕婦占比達15.79%，與上述研究結(jié)論近似。黏附分子是一種免疫性炎癥因子，其生成情況主要反映內(nèi)皮細胞活性狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，在代謝性疾病、炎癥性疾病等多種疾病中存在循環(huán)系統(tǒng)sICAM-1水平升高現(xiàn)象[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，PE孕婦血清sICAM-1水平變化趨勢與CRP水平一致，均表現(xiàn)為升高的趨勢，由此提示二者或共同參與PE的發(fā)生和發(fā)展過程，分析原因主要是因為CRP、sICAM-1均與炎癥反應(yīng)有關(guān)，當(dāng)二者水平升高時可加重血管內(nèi)皮損傷而影響其正常舒縮功能，繼而引起血壓升高等一系列病理生理改變[18-19]。進一步采用多因素Logistic回歸分析校正前次妊娠PE病史、吸煙史混雜因素后，CRP、sICAM-1、25-(OH)D均與PE的發(fā)生有關(guān)(P<0.05)，客觀說明上述因子是PE發(fā)生的相關(guān)因素。臨床研究已證實，PE的發(fā)生和發(fā)展是多因素、多過程作用的結(jié)果，如PLGF、MAP均可為臨床早期預(yù)測預(yù)防PE提供一定的參考[20-21]。盡管本研究也發(fā)現(xiàn)PLGF、MAP與PE的發(fā)生有關(guān)，但目前在預(yù)測妊娠結(jié)局方面，尚無特別有效、可靠的預(yù)警方案，而如何完善預(yù)警機制，提高預(yù)警準(zhǔn)確性，仍是當(dāng)前研究的熱點課題之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，不同妊娠結(jié)局孕婦血清CRP、sICAM-1、25-(OH)D水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，此機制可能是三者水平異常時可加劇、加重血管功能障礙，造成胎盤、胎兒血液供給異常，影響胎兒正常生長發(fā)育，表現(xiàn)為胎兒宮內(nèi)生長遲緩、流產(chǎn)等。ROC曲線分析結(jié)果顯示，CRP、sICAM-1、25-(OH)D聯(lián)合檢測預(yù)測不良妊娠結(jié)局的AUC(0.899)最大，其對應(yīng)的靈敏度為81.25%，特異度為96.55%，提示上述生化指標(biāo)聯(lián)合檢測對預(yù)測T2DM孕婦妊娠結(jié)局具有較高價值，便于指導(dǎo)臨床實施干預(yù)策略。不良妊娠結(jié)局的發(fā)生是多因素、多過程作用的結(jié)果，本研究對CRP、sICAM-1、25-(OH)D聯(lián)合檢測預(yù)測妊娠結(jié)局的價值進行探討，PE組與無PE組標(biāo)本量差距較大可能會影響研究結(jié)果的穩(wěn)定性，所得結(jié)論仍需后期進一步驗證。

綜上所述，T2DM孕婦并發(fā)PE可能是多因素互相影響、共同作用的結(jié)果，CRP、sICAM-1、25-(OH)D可作為臨床評估PE發(fā)生及不良妊娠結(jié)局的參考指標(biāo)，便于臨床早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。