藥物相關(guān)性大皰性類天皰瘡研究進(jìn)展

謝卓廷 李安妮 張佩蓮

1云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,云南昆明，650021；2云南省中醫(yī)醫(yī)院/云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,云南昆明，650021

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)是一種常見的自身免疫性表皮下大皰病，好發(fā)于60歲以上的老年人，表現(xiàn)為厚壁緊張性大皰，水皰出現(xiàn)前常表現(xiàn)為濕疹樣或蕁麻疹樣暗紅斑伴劇烈瘙癢，尼氏征陰性，黏膜受累少見。血清中產(chǎn)生針對(duì)皮膚基底膜帶(basement membrane zone，BMZ)的循環(huán)抗體，其靶抗原為BP230和BPl80；血清嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophils，EOS)增多。組織病理真皮也常有EOS浸潤(rùn)。直接免疫熒光(Direct Immune Fluorescence，DIF)示基底膜帶有IgG和/或C3沉積,鹽裂間接免疫熒光(indirect immune fluorescence，IIF)檢查在皮膚表皮側(cè)見線性IgG和/或C3沉積。依據(jù)臨床表現(xiàn)分為炎癥型與非炎癥型兩種表型，炎癥型表現(xiàn)為紅斑、蕁麻疹樣皮損增多，組織病理見大量EOS浸潤(rùn)；非炎癥型以水皰、糜爛為主，組織病理EOS浸潤(rùn)減少。

藥物相關(guān)性大皰性類天皰瘡(drug-associated bullous pemphigoid，DABP)是因應(yīng)用特定藥物而誘發(fā)的一類特殊類型的BP，與經(jīng)典BP相比，發(fā)病年齡較小，組織病理、免疫學(xué)特征與經(jīng)典BP相比無(wú)明顯特異性[1]。DABP病程分為兩型——“固有型(DABP proper)”和“觸發(fā)型(drug-triggered BP)”，以前者更常見。固有型以急性自限性為特征，停用誘發(fā)藥物后皮損可在短期內(nèi)消退；觸發(fā)型與經(jīng)典BP相似，病程更長(zhǎng)、皮損更重，停用可疑藥物后不能自行消退，需要積極的藥物治療。1970年首次報(bào)道柳氮磺吡啶[2]可誘發(fā)DABP，至今已有89種藥物被報(bào)道與DABP有關(guān)[3]，臨床應(yīng)用這些藥物時(shí)需警惕DABP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本文綜述DABP的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)進(jìn)展。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

目前病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與下列因素有關(guān)：(1)BPl80胞外段第16個(gè)非膠原結(jié)構(gòu)域(NC16a)是經(jīng)典BP的主要致病抗原表位，血清學(xué)檢測(cè)其自身抗體的滴度與BP病情活動(dòng)度和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]。在接受全身藥物治療的BP患者中，BP180-NC16a自身抗體水平高于未接受任何藥物治療的BP患者，這支持了藥物觸發(fā)表位擴(kuò)散理論[3]；此外也有研究發(fā)現(xiàn)，藥物刺激下BP患者血清中也存在NCl6a以外的抗原表位的自身抗體，這表明這類非NCl6a抗原表位的抗體可能也具有致病性[5]；(2)藥物可能在結(jié)構(gòu)上修飾分子，顯露出原隱藏的表位，從而刺激發(fā)生免疫反應(yīng)[3]；(3)藥物還可作為半抗原結(jié)合和修飾基底膜帶(basement membrane zone，BMZ)透明層中的蛋白質(zhì)形成一種新抗原，并產(chǎn)生針對(duì)這些新抗原的自身抗體而誘導(dǎo)形成抗BMZ抗體。(4)誘發(fā)BP的藥物根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)官能團(tuán)的不同，分為硫醇類、酚類和其他類，不同種類的藥物誘發(fā)BP的機(jī)制不同：硫醇類藥物在代謝中釋放巰基，導(dǎo)致橋粒中的巰基增多，破壞真皮、表皮緊密連接而誘導(dǎo)發(fā)病；部分硫醇類藥物另有其發(fā)病機(jī)制，如青霉胺通過(guò)降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性[3]，致使自身反應(yīng)性T輔助細(xì)胞與T調(diào)節(jié)細(xì)胞失衡，進(jìn)而誘導(dǎo)BP的發(fā)生[6]。酚類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)官能團(tuán)為苯基和羥基，可能與發(fā)病機(jī)制(2)相關(guān)[3]。

2 DABP相關(guān)性藥物

2.1 利尿劑 誘發(fā)DABP的常見利尿劑有醛固酮拮抗劑、環(huán)類利尿劑、噻嗪類利尿劑，三類均可經(jīng)上述硫醇類發(fā)病機(jī)制誘導(dǎo)BP。此三類藥物的常用藥物分別為螺內(nèi)酯、呋塞米、氫氯噻嗪，法國(guó)Bastuji等[7]的大樣本數(shù)據(jù)分析顯示長(zhǎng)期使用螺內(nèi)酯與發(fā)生DABP的相關(guān)性最強(qiáng)(OR=2.30)，而英國(guó)Lloyd等[8]早期的研究發(fā)現(xiàn)呋塞米最易誘發(fā)DABP(OR=3.80)，其原因可能是不同國(guó)家選擇利尿劑的喜好不同。

2.2 抗炎藥物 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[3]，柳氮磺胺吡啶、阿司匹林、塞來(lái)昔布、安乃近、非那西丁、阿扎丙酮、布洛芬、甲氨酸、美沙拉秦可誘發(fā)DABP。柳氮磺胺吡啶屬于硫醇類藥物，若與氨苯砜聯(lián)用，可能產(chǎn)生交叉而加重BP病情。阿司匹林可作為一種半抗原通過(guò)發(fā)病機(jī)制(3)或通過(guò)附著在細(xì)胞靶位點(diǎn)導(dǎo)致自身抗體的形成發(fā)病。但也有文獻(xiàn)顯示不支持阿司匹林與DABP存在相關(guān)性的觀點(diǎn)[3]。塞來(lái)昔布含有磺胺基團(tuán)，理論上通過(guò)反應(yīng)性磺胺中間體和大分子形成的共價(jià)鍵成為一種新的BMZ半抗原觸發(fā)免疫反應(yīng)而致病。

2.3 心血管藥物 各類心血管藥物如普利類、地平類、洛爾類、他汀類及肝素類心血管藥物可誘發(fā)DABP[3]?？ㄍ衅绽勺鳛橐环N半抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生BP抗體發(fā)生DABP；依那普利可誘導(dǎo)近BMZ的棘層松解，顯露原BMZ隱藏成分進(jìn)而發(fā)生免疫反應(yīng)；二者均加速激肽酶的分解代謝，進(jìn)而再次引起棘層松解。目前個(gè)別病例報(bào)告中報(bào)道了I型鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯劑也可導(dǎo)致DABP，但未見大樣本研究。

2.4 抗生素 抗生素誘發(fā)DABP的報(bào)道相對(duì)少見，涉及以下藥物：青霉素類、頭孢菌素類、喹諾酮類、硝基咪唑類、放線菌素類和阿那霉素類[3]。青霉素屬于硫醇類藥物，通過(guò)非免疫介導(dǎo)的途徑參與發(fā)病。喹諾酮類的左氧氟沙星不含巰基，但可作為半抗原誘導(dǎo)發(fā)病?？拐婢幬镏械幕尹S霉素和特比那芬[3]；其他類如利福平、苯甲酸芐酯等也有報(bào)道可誘發(fā)DABP[3]。同時(shí)BP好發(fā)于老年人，基礎(chǔ)病眾多，病程中抗生素使用的種類、時(shí)間不一，臨床雖然難以明辨DABP與抗生素的關(guān)系，但仍需警惕抗生素可能是DABP的誘因之一。

2.5 降糖藥 二肽基肽酶-4抑制劑(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4i)是一種治療2型糖尿病的口服降糖藥，也稱格列汀類藥物，常與二甲雙胍聯(lián)用，是誘發(fā)DABP的常見因素。但也有學(xué)者認(rèn)為DPP4i可能會(huì)增加BP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其本身不能作為獨(dú)立誘發(fā)因素[9]。Wu等[10]發(fā)現(xiàn)DPP4i使用者的BP風(fēng)險(xiǎn)增加了2.2倍。既往報(bào)道中可誘發(fā)BP的藥物有：維格列汀、利那格列汀、西格列汀、阿格列汀、沙格列汀、特利格列汀。多項(xiàng)病例對(duì)照研究[5,11-13]表明維格列汀、利那格列汀與DABP顯著相關(guān)。DPP4i-BP潛伏期一般為14天～24個(gè)月[10]；臨床表現(xiàn)以非炎癥型表型為主[9,12,14]，伴有黏膜受累、存在NC16a結(jié)構(gòu)域以外的BP180表位[14]。DPP4i-DABP的發(fā)病機(jī)制可能如下：(1)與遺傳基因有關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道HLA-DQB1*03：01等位基因是日本人群中非炎癥性DPP4i-DABP遺傳易感性的生物標(biāo)記物[5]；(2)其次DPP4i可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞向皮膚浸潤(rùn)，并改變表皮基底膜的抗原性質(zhì)[9]；(3)已知DPP4可促進(jìn)纖溶酶形成，后者在膜外NC16A結(jié)構(gòu)域中裂解BP180，因此DPP4i對(duì)纖溶酶的抑制可能會(huì)改變BP180抗原的正常裂解，從而影響其抗原性和功能[13]。

2.6 生物制劑 近年生物制劑的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)誘發(fā)DABP的生物制劑包括各類細(xì)胞因子、信號(hào)通路的抑制劑，如腫瘤壞死因子類的阿達(dá)木單抗(adalimumab)、依那西普、英夫利昔單抗(infliximab)，IgG1單克隆抗體類的烏司奴單抗(ustekinumab)。Th1和Th2的細(xì)胞歸巢理論，解釋了生物制劑誘導(dǎo)發(fā)生不同自身免疫性疾病的機(jī)制,例如接受TNF-α靶向治療的銀屑病患者,其免疫狀態(tài)從Th1型主導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)門h2型主導(dǎo)而誘發(fā)BP[15]。

皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)(主要有PD1、CTLA4抑制劑等)使用者中最常見且最早出現(xiàn)的irAEs[16]。皮膚irAEs表現(xiàn)多樣，BP為其中一種，一項(xiàng)皮膚irAEs的回顧性研究[15]表明，BP占皮膚irAEs的5.9%(3/51)，其中以納武單抗(nivolumab)、派姆(pembrolizumab)單抗與之相關(guān)性最強(qiáng)。還有杜伐單抗(durvalumab)和阿替唑單抗(atezolizumab)也與DABP相關(guān)的報(bào)道[3]。ICIs-DABP的發(fā)病年齡62～80歲(中位數(shù)：76歲)[17]，發(fā)生潛伏期中位時(shí)間不一，有23周[17]及266天[18]等不同報(bào)道。與經(jīng)典BP相比，ICIs-DABP表現(xiàn)為長(zhǎng)期頑固性瘙癢和非大皰性皮疹[18,19]，組織病理與經(jīng)典BP相似[19]。ICIs-DABP的發(fā)生可能由于(1)ICIs阻斷免疫檢查點(diǎn)后意外激活T細(xì)胞[19,20],并打破免疫系統(tǒng)的激活與失活之間的平衡[20]；(2)ICIs產(chǎn)生針對(duì)BP180和BP230抗原的自身抗體[20]；(3)與PD-1抑制劑治療的基礎(chǔ)疾病種類有關(guān)，如黑素瘤患者與肺癌患者使用PD-1 抑制劑后更易發(fā)生DABP，原因在于PD-1 抑制劑常應(yīng)用于這兩種腫瘤，其次“共享抗原理論”認(rèn)為，某些腫瘤細(xì)胞表達(dá)了基底膜帶的某些抗原，當(dāng)對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫反應(yīng)時(shí)，這些抗原的免疫原性被激活，發(fā)生交叉反應(yīng)，攻擊基底膜帶，導(dǎo)致BP發(fā)病[21]。

表1 藥物相關(guān)性大皰性類天皰瘡的相關(guān)藥物[3]

2.7 疫苗 目前疫苗與DABP是否存在關(guān)聯(lián)尚有爭(zhēng)議，Hafiji[22]報(bào)道了一例嬰兒注射疫苗后發(fā)生BP。據(jù)報(bào)道[3]發(fā)生DABP的疫苗包括肺炎球菌、六價(jià)疫苗(白喉、百日咳、破傷風(fēng)、脊髓灰質(zhì)炎、乙型流感嗜血桿菌(Hib)、乙型肝炎病毒(HBV))、豬流感、帶狀皰疹病毒、類毒素、輪狀病毒、B血清群腦膜炎球菌。也有COVID-19疫苗(COMIRNATY(屬于mRNA類疫苗)[23]、阿斯利康(腺病毒載體疫苗)[24])誘發(fā)BP的報(bào)道。疫苗誘導(dǎo)的DABP有以下特點(diǎn)[3]：(1)其潛伏期較短(約為1周)；(2)嬰兒發(fā)生BP大多與疫苗有關(guān)；(3)使用疫苗后觸發(fā)免疫炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生BMZ抗體并破壞BMZ完整性，進(jìn)而誘導(dǎo)DABP。有學(xué)者也提出，觀察時(shí)間太短，不能充分證實(shí)發(fā)生的BP與疫苗有關(guān)[3]。雖然接種疫苗后可能出現(xiàn)DABP，但BP不能作為接種疫苗的禁忌癥[25]。

2.8 精神病藥 精神病的藥物中可誘發(fā)DABP的藥物有[3]：金剛烷胺、多塞平、艾司西他洛-普勒姆、氟西汀、文拉法辛、氟哌啶醇、加巴噴丁、加蘭他明、左乙拉西坦和利培酮。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，使用抗精神病藥物增加了BP風(fēng)險(xiǎn)[10]。Chen等[3]證實(shí)人類表皮和腦組織中均存在BP230抗原，由此推測(cè)，神經(jīng)源性疾病的病原變化可導(dǎo)致神經(jīng)亞型暴露，并由此與皮膚中的抗原發(fā)生交叉反應(yīng)產(chǎn)生自身抗體。

2.9 中成藥 目前中成藥中Sun[26]報(bào)道了一例雷公藤多甙(tripterygium glycosides,TG)誘發(fā)DABP，其誘發(fā)DABP機(jī)制目前尚不清楚。

3 結(jié)論

目前臨床上僅從臨床表現(xiàn)、組織學(xué)或免疫病理特征難以對(duì)DABP與經(jīng)典BP做出明確區(qū)分。在確診DABP的患者中，尤其是小兒，需注意排查藥物導(dǎo)致的BP，并及時(shí)推測(cè)出可疑藥物；若需合并用藥，應(yīng)盡量避免選擇易引起和加重BP的藥物，避免病情進(jìn)一步加重。