劉俊平：擴大慢性乙型性肝炎抗病毒治療適應(yīng)證

本刊記者：陳詞

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劉俊平：河南省人民醫(yī)院感染科病區(qū)主任，副主任醫(yī)師，河南省人民醫(yī)院住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)內(nèi)科基地教學(xué)主任。中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會青年學(xué)組委員，河南省醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會委員兼秘書，河南省醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝衰竭學(xué)組副組長，河南省微生物學(xué)會臨床微生物專業(yè)委員會常務(wù)委員，河南省醫(yī)院協(xié)會抗菌藥物合理應(yīng)用管理分會常委兼秘書。《中華傳染病雜志》通訊編委。

記者問：中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會于2022年2月份發(fā)布了《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》，以下簡稱《專家意見》。為什么要擴大抗病毒適應(yīng)證？

劉俊平教授：乙型肝炎病毒感染是導(dǎo)致肝硬化、肝癌的最常見原因之一，通過積極有效抗病毒治療，最大限度抑制病毒復(fù)制，降低肝硬化、肝癌等終末期肝臟疾病的發(fā)生，提高患者生存質(zhì)量。2019年《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，與2015年版指南相比，抗病毒治療適應(yīng)證均已經(jīng)逐步放寬，但是仍有更多患者因為不符合指南規(guī)定的抗病毒治療標(biāo)準而未能接受抗病毒治療，從而導(dǎo)致疾病進展。比如美國一項研究，通過對369例HBsAg陽性者前瞻性隨訪7年，發(fā)現(xiàn)40%-80%的HCC和30%-73%的非HCC 肝病相關(guān)死亡者不符合現(xiàn)有抗病毒治療適應(yīng)證。目前慢乙肝治療領(lǐng)域另外一個熱點問題，也即低病毒血癥（LLV）的最新研究也從另外一方面佐證了擴大抗病毒適應(yīng)證的必要性。

記者問：請您具體談?wù)劦筒《狙Y（LLV）的最新研究進展。

劉俊平教授：低病毒血癥是指接受恩替卡韋、替諾福韋或丙酚替諾福韋治療且依從性好的慢性乙型肝炎患者，治療至少48周以上，用高靈敏度定量PCR法（最低檢測限為10-20IU/ml）仍可檢測到HBVDNA，但是載量＜2000IU/ml的情況稱為LLV。LLV可分為2種情況，持續(xù)性LLV和間歇性LLV。持續(xù)性LLV指HBV DNA載量一直很低，＜2000IU/ml，但始終能檢測出；間歇性LLV則是在獲得病毒學(xué)抑制之后間歇性檢出HBV DNA。其次臨床之所以重視LLV，是因為LLV與肝臟疾病進展有密切關(guān)系。①LLV會促進肝纖維化進展。一項納入239例長期接受ETV治療的CHB患者，通過對比基線和治療78周時配對肝活檢后發(fā)現(xiàn)，在基線時163例顯著纖維化（Ishak3期）患者中，22例（13%）纖維化進展，24例（15%）纖維化不確定，117例（72%）纖維化消退。纖維化進展患者（50%）的血液樣本中檢測到HBV DNA明顯高于纖維化消退（19%）或不確定組。該研究認為低水平的殘留HBV仍可能促進纖維化進展，治療中應(yīng)該認真監(jiān)測患者的HBV DNA水平。一項土耳其的研究發(fā)現(xiàn)三分之一的低病毒血癥年輕慢性乙型肝炎患者可能發(fā)生纖維化，提示即使HBV DNA載量處于低水平，也會對患者預(yù)后造成影響。②LLV增加肝硬化失代償和原發(fā)性肝癌的發(fā)生率，HCC預(yù)后也更差。一項針對 674 例接受抗病毒治療超過對12個月患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在中位 42 個月的隨訪中，LLV 的患者比持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（MVR）的患者更頻繁地發(fā)生終末期肝病，LLV 是終末期肝病和HCC 的獨立危險因素。與發(fā)生LLV 后繼續(xù)原有治療相比，患者通過調(diào)整治療獲得了較低的終末期肝病發(fā)生率。一項韓國研究通過對E抗原陽性并高病毒載量HBV患者口服抗病毒藥物病毒抑制速度與肝硬化、肝癌之間的關(guān)系探究，在抗病毒治療開始后的2年內(nèi)，完全抑制乙型肝炎病毒與HCC或肝硬化發(fā)展的風(fēng)險降低相關(guān)。伴LLV的HCC患者生存期更短。Kim等對565例HBV相關(guān)HCC同時伴有LLV患者，進行中位 4.5 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)33% 的患者出現(xiàn) MVR，39% 的患者出現(xiàn) LLV，28% 的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。MVR、LLV 和復(fù)發(fā)組的總生存率不同（5 年總生存率分別為74.3%、67.3% 和 61.7%）。③LLV與口服抗病毒藥物耐藥相關(guān)。Wong等的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋抗病毒治療中的第 1 年、第 2 年和第 3 年維持病毒學(xué)抑制的累積概率分別為 76.5%、83.0% 和88.3%。抗病毒治療12月后約26.4%的患者HBV DNA仍為陽性，這一部分患者3年累積病毒學(xué)抑制率僅為57.5%，提示抗病毒治療12月時LLV具有提示后期耐藥率較高。所以雖然經(jīng)過積極抗病毒治療，但是如果病毒沒有實現(xiàn)完全控制，仍然有疾病進展的風(fēng)險。故而在《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》中明確提示對于抗病毒治療1年以上但仍然存在低病毒血癥的慢性乙型肝炎患者，建議換用或加用強效低耐藥核酸類似物（恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋）治療，或者聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療。

記者問：在乙肝隨訪中如何發(fā)現(xiàn)低病毒血癥？一旦確診低病毒血癥，怎么辦？

劉俊平教授：傳統(tǒng)的PCR檢測HBV DNA的下限一般為1000-60 IU/ml，不同醫(yī)院采取的試劑不同，檢測下限也有所不同。我所在醫(yī)院有兩種PCR檢測方法，傳統(tǒng)的PCR的檢測下限是100 IU/L，高靈敏度PCR檢測下限是15 IU/ml。目前大多數(shù)臨床研究所采用PCR檢測下限一般是20IU/ml，目前最好的試劑檢測下限是5-10 IU/ml。有研究顯示CHB患者病毒水平降至20 IU/ml，仍可觀察到肝硬化、肝癌事件發(fā)生，但是如果把病毒降到12 IU/ml一下，肝癌發(fā)生率將進一步下降。如果啟動抗病毒治療，傳統(tǒng)的PCR檢測提示病毒已經(jīng)轉(zhuǎn)陰，就需要選用高靈敏PCR檢測方法進行隨訪，這樣才能更早發(fā)現(xiàn)是否存在低病毒血癥，盡早調(diào)整治療。

一旦確診LLV，就需要根據(jù)患者實際情況抗病更換毒治療方案治療策略。如果是服用恩替卡韋時發(fā)生LLV，可以轉(zhuǎn)換為丙酚替諾福韋或替諾福韋治療，對于有慢性腎臟疾病或骨質(zhì)疏松等基礎(chǔ)疾病，優(yōu)選丙酚替諾福韋。如果服用TAF或TDF發(fā)生LLV，目前研究較少。我們從藥物作用機制上，可以考慮聯(lián)合恩替卡韋進行抗病毒治療?？诜共《舅幬锇l(fā)生LLV的（除外替比夫定），在沒有干擾素禁忌證的情況下，也可以考慮聯(lián)合或換用聚乙二醇干擾素進行抗病毒治療。

記者問：發(fā)生低病毒血癥的原因是什么？

劉俊平教授：目前關(guān)于低病毒血癥的原因還沒有最終的科學(xué)定論。但是檢測方法靈敏度提升，是發(fā)現(xiàn)低病毒血癥的辦法。所以在慢乙肝隨訪過程中，應(yīng)該采用高靈敏度方法檢測HBV DNA。目前口服抗病毒藥物是通過抑制HBV聚合酶而發(fā)揮抗病毒作用的，并不能實現(xiàn)病毒的徹底清除，導(dǎo)致部分HBV DNA的復(fù)制并不能完全終止。不同抗病毒藥物生物利用度也不同，比如恩替卡韋餐后狀態(tài)下服用，利用度急劇下降，從而影響藥物療效，而替諾福韋就建議餐后服用，生物利用度更佳。部分患者服藥依從性較差，自行停藥、漏服、服藥時間不固定等都會影響藥物療效，進而發(fā)生病毒控制欠佳情況。所以我們要規(guī)范規(guī)律用藥，減少因為自我因素導(dǎo)致LLV的發(fā)生。

記者問：專家意見中指出對于血清HBV DNA陽性，ALT持續(xù)高于治療閾值（男性30U/L，女性19U/L）1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，且排除其他疾病所致者，建議抗病毒治療。傳統(tǒng)ALT閾值是18歲以上男性大于50U/L，女性＞40U/L。為什么把ALT閾值做了調(diào)整呢？

劉俊平教授：很多研究已經(jīng)證實了在傳統(tǒng)正常參考值區(qū)間內(nèi)，ALT較高也提示肝臟由炎癥和纖維化。我國對一項327例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進行研究，發(fā)現(xiàn)ALT大于20 U/L患者肝臟有顯著炎癥壞死和纖維化的風(fēng)險高達2.579倍。中國臺灣REVEL研究分析了3340例未經(jīng)抗病毒治療慢性HBV感染者，發(fā)現(xiàn)與基線ALT水平小于15 U/L相比，ALT為15-44 U/L的患者發(fā)生HCC風(fēng)險更高。意大利的一項研究在充分考慮可能影響血清ALT水平的各種因素下，最終確定ALT水平男性為30 U/L，女性為19 U/L。此后各個地區(qū)慢乙肝防治指南都采用這樣標(biāo)準，以更好減少肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、HCC以及肝病相關(guān)死亡。

記者問：《專家意見》提出積極治療有疾病進展的“不確定期”HBV患者，請具體講一下“不確定期”。

劉俊平教授：慢性HBV感染的自然史一般分為免疫耐受期、免疫激活期、免疫控制期和再活動期。大多數(shù)學(xué)者和既往國內(nèi)外慢乙肝防治指南認為免疫控制期和免疫耐受期不需要進行抗病毒治療。最新研究顯示不少患者無法準確區(qū)分免疫耐受期和HBeAg陽性的慢性乙型病毒性肝炎，也無法準確區(qū)分免疫控制期和HBeAg陰性的慢性乙型病毒性肝炎，大約有40%的患者無法明確歸于上述4期，故稱為不確期慢性HBV感染者。莊輝院士的2個隊列研究顯示不確定期患者比例很高。在179例HBeAg陽性，HBV DNA高水平，ALT持續(xù)正常的所謂免疫耐受期患者中，行肝活檢發(fā)現(xiàn)肝臟炎癥和纖維≥G2/F2的不確定期占57.5%-81.8%。在327例HBeAg陰性，HBV DNA低水平，ALT持續(xù)正常的所謂非活動期患者中，行肝活檢發(fā)現(xiàn)肝臟炎癥和纖維≥G2/F2的不確定期占51.6%-74.5%。另外一項長達10年的隨訪提示不確定期患者HCC累積發(fā)生率為4.6%，是一直處于非活動期患者的9.6倍。因此《專家意見》指出對于隨訪1年以上，HBV DNA和ALT模式難以確定的未經(jīng)治療的“不確定期”慢性乙型肝炎患者，建議抗病毒治療。