聯(lián)合免疫療法會是乙肝治愈的新希望嗎？

文 趙宇迪 黃明星（中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院 感染科）

乙肝病毒目前的治療方法主要是直接的抗病毒治療，但是針對病毒本身的治療就像外來的雇傭兵，對血清里的病毒清除率比較高，但是對細(xì)胞內(nèi)特別是乙肝病毒的cccDNA效果較差，這也是通常治療后乙肝復(fù)發(fā)的原因之一。而有沒有一種方法可以激活體內(nèi)原有的“士兵”，通過這些機(jī)體自有的“免疫軍團(tuán)”來長期監(jiān)控并且消滅病毒，免疫治療方法的概念由此而生。

與很多急性傳染病不同，大多數(shù)的乙肝感染主要是慢性感染，這主要和我們機(jī)體的“士兵”——免疫系統(tǒng)的功能異常有關(guān)。乙肝病毒有自己特殊的偽裝能力，可以逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的“追殺”，除此之外，還會使機(jī)體特異性適應(yīng)性t細(xì)胞產(chǎn)生耗竭，降低免疫系統(tǒng)對于感染乙肝病毒肝細(xì)胞的細(xì)胞殺傷能力。而免疫療法則是針對功能失調(diào)的免疫系統(tǒng)，通過乙型肝炎病毒特異性免疫反應(yīng)的恢復(fù)，誘導(dǎo)新的乙型肝炎病毒免疫反應(yīng)，并誘導(dǎo)有效的 t 細(xì)胞反應(yīng)。

目前針對乙肝的免疫學(xué)療法主要為兩種，從兩個不同的方向針對免疫系統(tǒng)。

1.模式識別受體（PRRs）激動劑

模式識別受體（PRRs）在人體自身免疫系統(tǒng)扮演著重要的角色，它可以識別微生物的病原相關(guān)分子模式（PAMPs）進(jìn)而產(chǎn)生一系列的免疫反應(yīng)，可以說，他就是人體免疫軍團(tuán)中的“哨兵”，通過激活PRRs可以加強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，激活其針對病毒的特異性免疫反應(yīng)。

目前的研究中的PRRs激動劑主要包括Toll 樣受體的TLR-7配體GS-9620和TLR-8配體GS-9688、胸腺素α1 (Tα1)、載脂蛋白B 編輯酶催化多肽類似物3(APOBEC3)。其中GS-9620和GS-9688在動物模型中取得不錯的HBsAg和HBV DNA抑制能力，但是在臨床試驗(yàn)中的效果并不明顯，胸腺素α1則是在與恩替卡韋聯(lián)用的臨床試驗(yàn)中在抑制CHB 患者的肝細(xì)胞性肝癌（HCC）發(fā)展方面比單用恩替卡韋有更好的療效。而關(guān)于APOBEC3的研究雖然還未進(jìn)入臨床階段，但最近的研究表明它可以導(dǎo)致 cccDNA 降解，在未來治療乙肝過程中或許會發(fā)揮不錯的作用。

2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫細(xì)胞有“自律機(jī)制”，會產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子，防止免疫過激，對機(jī)體自身細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)面影響，但是，由于肝臟內(nèi)的免疫細(xì)胞長期處于疲勞狀態(tài)，這種自我保護(hù)機(jī)制會使得感染的肝細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。所以通過抑制這種免疫細(xì)胞的“自律作用”可以加強(qiáng)免疫系統(tǒng)特異性識別乙肝病毒感染的細(xì)胞及其滅殺的功能。目前關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究中，抗pd-l1單克隆抗體（MEDI2790) 在HBeAg 陽性患者的治療中增強(qiáng)了hbv 特異性 t 細(xì)胞反應(yīng)，CTLA-4受體阻滯劑 Ipilimumab在治療晚期黑色素瘤同時降低了肝炎病毒的載量。

根除 HBV 感染的可能方案有很多，雖然免疫治療的研究仍處于臨床試驗(yàn)或者更早的階段，但是已經(jīng)讓我們看到治愈乙肝的希望。將針對病毒本身（DAAs）的藥物與免疫治療相結(jié)合，可能是達(dá)到功能性治愈的最合理途徑。許多不同藥物的試驗(yàn)正在進(jìn)行，希望能取得令人鼓舞的結(jié)果。