CRISPR專利爭奪的啟示

朱雅姝

安礫

2020年的諾貝爾化學(xué)獎授予了CRISPR基因編輯技術(shù)及其發(fā)明者，也由此將長達(dá)10年之久的CRISPR專利爭奪戰(zhàn)推到了大眾視野之中。CRISPR基因編輯技術(shù)是一項(xiàng)典型的源自科研院?；A(chǔ)研究的成果，在其科技成果轉(zhuǎn)化過程中出現(xiàn)的專利紛爭，揭示了美國院校及發(fā)明人的專利運(yùn)營策略。通過盡可能詳盡的資料調(diào)研，可以了解到其中涉及的專利申請、全球布局、競爭保護(hù)等直接影響成果轉(zhuǎn)化成敗的因素，從而為我國優(yōu)化基礎(chǔ)科研成果轉(zhuǎn)化路徑帶來重要的啟示和借鑒意義。

前言

基于CRISPR系統(tǒng)的基因編輯技術(shù)無疑是目前生物技術(shù)領(lǐng)域最具革命性的突破。這個被稱為“基因魔剪”的技術(shù)，在被發(fā)明還不到10年之后就獲得了2020年諾貝爾化學(xué)獎。

但是，在CRISPR領(lǐng)域迅猛發(fā)展的同時，CRISPR技術(shù)發(fā)明人之間的專利糾紛也鏖戰(zhàn)多年。一方是哈佛大學(xué)和麻省理工學(xué)院博德研究所（Broad Institute）的張鋒團(tuán)隊(duì)（以下簡稱張鋒團(tuán)隊(duì)），另一方是加州大學(xué)伯克利分校、維也納大學(xué)和埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）的團(tuán)隊(duì)（以下簡稱CVC團(tuán)隊(duì)），CVC團(tuán)隊(duì)中的核心成員Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier正是諾獎獲得者。雙方自2013年起均基于該技術(shù)創(chuàng)立了多家公司，并對全球其他不同應(yīng)用領(lǐng)域的公司有多方授權(quán)，所創(chuàng)公司多數(shù)已上市，專利戰(zhàn)也由此開始。雙方專利戰(zhàn)的最終結(jié)果不僅直接影響所創(chuàng)企業(yè)的市值，而且會影響已經(jīng)獲得部分授權(quán)的公司是否構(gòu)成侵權(quán)，或者其他公司需要向誰支付專利許可費(fèi)用等商業(yè)利益。

這場事關(guān)百億美元市場的糾紛已經(jīng)持續(xù)了10年之久。在歐洲，CVC團(tuán)隊(duì)暫時處于上風(fēng)，張鋒團(tuán)隊(duì)屢屢受挫；但在北美張鋒團(tuán)隊(duì)獲勝，2022年2月28日美國專利和商標(biāo)局（USPTO）裁定張鋒團(tuán)隊(duì)擁有在真核細(xì)胞中使用CRISPR基因編輯技術(shù)的專利。這也意味著CVC團(tuán)隊(duì)失去了該技術(shù)在最重要的應(yīng)用領(lǐng)域的專利優(yōu)先權(quán)，即無法應(yīng)用于醫(yī)療、育種等真核生物領(lǐng)域。而且，從CVC團(tuán)隊(duì)獲得專利許可的公司有可能要重新考慮向張鋒團(tuán)隊(duì)申請授權(quán)。

CRISPR的專利之爭是一場非常典型的涉及學(xué)院派科技成果轉(zhuǎn)化過程的專利紛爭，其中包含了專利競爭策略、專利布局戰(zhàn)略、專利申請模式和專利運(yùn)營模式的信息。其發(fā)明人所創(chuàng)立的成果轉(zhuǎn)化公司經(jīng)歷融資、上市甚至并購，成果轉(zhuǎn)化模式也清晰明確。在此，本文會對CRISPR技術(shù)研發(fā)和全球?qū)＠F(xiàn)狀進(jìn)行簡要的全景概覽，重點(diǎn)對兩大團(tuán)隊(duì)的專利糾紛過程進(jìn)行分析對比，解析其專利運(yùn)營模式和競爭策略，提煉關(guān)鍵因素或借鑒方案，以期為基礎(chǔ)研究領(lǐng)域新技術(shù)成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用帶來有價值的啟發(fā)。

CRISPR技術(shù)的背景概述

科學(xué)技術(shù)相關(guān)發(fā)明專利的申請離不開科學(xué)原理的發(fā)展，通過對研究歷程的路徑梳理，可以更清晰地看到科技成果的專利化運(yùn)營思路。值得注意的是，通過對全球?qū)＠麘B(tài)勢的研究，可以看到我國在專利運(yùn)營和布局策略上的不足，也從而為進(jìn)一步增強(qiáng)我國科技成果轉(zhuǎn)化實(shí)力指引努力的方向。

基因編輯的概念及CRISPR技術(shù)的意義

科學(xué)家們探索生命運(yùn)行機(jī)制時，需要修改細(xì)胞中的基因進(jìn)行分析研究，被稱之為基因編輯（Gene Editing），即對生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的基因工程技術(shù)或過程，可以實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)基因的敲除、插入和突變校正。早期的基因編輯技術(shù)包括：同源重組、鋅指核酸酶（ZFNs）、轉(zhuǎn)錄激活樣效應(yīng)因子核酸酶（TALEN）等；但由于這些技術(shù)精準(zhǔn)度不夠，操作復(fù)雜、效率低，而限制了其廣泛的商業(yè)化應(yīng)用。

2012年基因編輯出現(xiàn)革命性突破——CRISPR/Cas9系統(tǒng)技術(shù)被證明在試管中能夠精確切割DNA，成功編輯基因組，使得科學(xué)家們能在幾周內(nèi)精準(zhǔn)改變生命密碼。正如諾貝爾化學(xué)委員會主席克拉斯·古斯塔夫森所說：“這種基因工具擁有強(qiáng)大的力量，影響我們所有人。它不僅使基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)生了革命性的變化，而且制造出了新奇的作物，并將催生開創(chuàng)性的新療法來治愈很多疾病?！币虼?，自2012年被發(fā)明以來，CRISPR系統(tǒng)技術(shù)備受資本市場矚目，相關(guān)專利權(quán)的歸屬爭奪決定著資本各方的直接利益。

CRISPR專利全球態(tài)勢概況

第一，專利保護(hù)具有嚴(yán)格的地域性特點(diǎn)。地域性是專利保護(hù)最重要的特質(zhì)之一，即各國主管機(jī)關(guān)依照其本國法律授予的知識產(chǎn)權(quán)，只能在其本國領(lǐng)域內(nèi)受法律保護(hù)。如果專利權(quán)人希望在其他國家享有專利保護(hù)權(quán)，就必須依照其他國家的相關(guān)法律另行提出專利申請。所以兩大團(tuán)隊(duì)在美國提出專利申請的同時也在歐洲提交申請。專利糾紛也分屬兩個地域，并須依據(jù)當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)進(jìn)行裁定。

第二，近年全球CRISPR/Cas9相關(guān)專利數(shù)量突飛猛進(jìn)。隨著近10年的研發(fā)，以CRISPR技術(shù)體系申請的相關(guān)專利數(shù)量飛速增加。2006年最早開始出現(xiàn)CRISPR/Cas9的專利申請，但直至2012年底之前，有關(guān)專利均不涉及基因編輯領(lǐng)域的應(yīng)用。2012年開始，CVC團(tuán)隊(duì)和張鋒團(tuán)隊(duì)相繼在歐美申請了CRISPR系統(tǒng)用于基因編輯領(lǐng)域的專利，自此，全球CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)專利數(shù)量呈現(xiàn)爆發(fā)性的增長，并且在之后幾年里持續(xù)走高（見圖1）。2013—2016年間全球相關(guān)專利申請數(shù)量達(dá)到年均增長率89%，2019年達(dá)到頂峰?；趇ncoPac數(shù)據(jù)，截至2022年3月，全球共計申請數(shù)量6936件。

圖1 2003—2022年CRISPR/Cas9相關(guān)專利申請數(shù)量變化趨勢

兩大團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域占據(jù)主導(dǎo)地位并且競爭激烈。通過分析申請人可見，美國為主要申請人所在地區(qū)，全球申請數(shù)量位列前三名的分別是博德研究所、麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)，均屬于張鋒團(tuán)隊(duì)，并多為共同申請，三者合作緊密度極高。第4位的Editas Medicine公司由張鋒-George Church創(chuàng)立。第13、14位的Caribou Biosciences、CRISPR Therapeutics公司由CVC團(tuán)隊(duì)的Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier分別創(chuàng)立（見圖2）。

圖2 全球CRISPR/Cas相關(guān)專利申請數(shù)量TOP20

國際大型企業(yè)對新技術(shù)領(lǐng)域的專利布局極為重視。圖2中除了兩大專利競爭團(tuán)隊(duì)成員（院校、個人及其創(chuàng)業(yè)公司）之外，最典型的就是幾家國際大型企業(yè)了。如位于前十的申請人就有：Sigma-Aldrich（著名的全球化學(xué)及農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的美國企業(yè)）、再生元制藥（Regeneron Pharmacuticals，是一家美國的全球性生物制藥公司）和Pioneer Hi Bred（源自美國陶氏杜邦的一家全球種業(yè)公司），它們的2021財年全球銷售額都在百億美元以上。而這三家企業(yè)所覆蓋的商業(yè)領(lǐng)域，正是CRISPR基因編輯技術(shù)的典型應(yīng)用場景——農(nóng)業(yè)、合成化學(xué)、醫(yī)療?？梢娮鳛槿蛐缘拇笮推髽I(yè)，在新興科技領(lǐng)域的技術(shù)跟蹤、專利布局上都有著極其敏銳的嗅覺和極快的執(zhí)行速度。

我國在全球該領(lǐng)域?qū)＠暾垟?shù)量中的占比越來越大。隨著我國在基因編輯領(lǐng)域的科研實(shí)力與知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識不斷增強(qiáng)，國內(nèi)專利申請數(shù)量緊追而上?；赑atSnap數(shù)據(jù)，截至2022年3月全球申請人中，我國排名前十的申請人主要包括：中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所為首，以小麥農(nóng)業(yè)安全生產(chǎn)等遺傳育種研究為主；其次為中國農(nóng)業(yè)大學(xué)、北京大學(xué)、博雅輯因（北京）生物科技有限公司、山東舜豐生物科技有限公司、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、上海科技大學(xué)、江南大學(xué)、百奧賽圖（北京）醫(yī)藥科技股份有限公司、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院作物科學(xué)研究所等。我國專利在技術(shù)上著重于其產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域的應(yīng)用，其中農(nóng)業(yè)育種領(lǐng)域的應(yīng)用占有較大比重；專利權(quán)人之間的研發(fā)合作較少；專利出海布局的更少。

美國是全球該領(lǐng)域關(guān)注度最高的技術(shù)爭奪市場，我國是最重要的專利布局國家之一。截至2022年5月的incoPat全球?qū)＠麅?yōu)先權(quán)國別分析：美國以2904件位居第一；中國受理量排位第二，達(dá)到了613件；歐洲專利局以215件位列第三。由于我國在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、工業(yè)等應(yīng)用領(lǐng)域擁有著巨大的市場，外國申請人從一開始就注重全球化布局，占據(jù)我國專利池優(yōu)勢。2013年我國在CRISPR/Cas9基因編輯領(lǐng)域的35件專利申請中，就有23件來自國外機(jī)構(gòu)與企業(yè)。其中，美國是最重視全球?qū)＠季值膰?，截?019年國外在中國申請CRISPR相關(guān)專利最多的是美國，專利申請量為591項(xiàng)，占國外在我國申請專利總數(shù)的73%。

綜上，CRISPR/Cas9編輯技術(shù)比較活躍的國家包括中國、美國、歐盟、日本等相關(guān)國家和地區(qū)，其中美國在該技術(shù)領(lǐng)域具有絕對的優(yōu)勢和影響力，也可見美國基礎(chǔ)科學(xué)的創(chuàng)新能力之強(qiáng)大。CRISPR相關(guān)專利技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域主要集中于醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)和工業(yè)領(lǐng)域；其中，醫(yī)學(xué)是最大的應(yīng)用領(lǐng)域，其專利產(chǎn)出量約為工業(yè)和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域?qū)＠麛?shù)量的總和。

從技術(shù)角度可以看到中國專利申請上的關(guān)鍵差距：其一，部分專利來源于其他國家在該領(lǐng)域的技術(shù)布局，而非我國自身的科技創(chuàng)新成果；其二，部分專利雖是我國科研成果，但側(cè)重于生物育種、醫(yī)療中的應(yīng)用，而非基礎(chǔ)研究的開創(chuàng)成果，這部分可能涉及來自底層核心技術(shù)的基礎(chǔ)專利的許可。也意味著在未來商業(yè)化中，可能要依賴國外專利權(quán)人的專利進(jìn)行實(shí)施，從而產(chǎn)生相關(guān)技術(shù)許可與轉(zhuǎn)讓費(fèi)用。

兩大發(fā)明團(tuán)隊(duì)之間的專利爭奪

CVC團(tuán)隊(duì)在論文發(fā)表及專利申請的時間上均早于張鋒團(tuán)隊(duì)，但專利授權(quán)時間晚于張鋒團(tuán)隊(duì)，授權(quán)的技術(shù)內(nèi)容有所不同。兩大團(tuán)隊(duì)展開了長達(dá)十多年之久的專利爭奪戰(zhàn)，其重點(diǎn)在有關(guān)真核生物的應(yīng)用方向上。

兩大競爭團(tuán)隊(duì)的科學(xué)發(fā)現(xiàn)及核心專利申請狀況

CRISPR／Cas9系統(tǒng)被證明作為新一代的基因編輯工具而發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊的時間是2012—2013年。同期有三個科研團(tuán)隊(duì)分別獨(dú)立發(fā)布了研究成果，相關(guān)核心技術(shù)的專利申請都是提前進(jìn)行。

CVC團(tuán)隊(duì)方面，成員包括：Emmanuelle Charpentier和加州大學(xué)伯克利分校的Jennifer A.Doudna。發(fā)表論文包括：2012年8月兩人合作在Science發(fā)表論文，首次闡述清楚了CRISPR／Cas9系統(tǒng)的基本原理（這是獲得諾獎級別的奠基性工作），并解析了crRNA：tracrRNA復(fù)合體與Cas9蛋白的基因編輯功能，證明了CRISPR／Cas9能夠作為新一代的基因編輯工具，只是其研究均是在細(xì)菌等原核生物上進(jìn)行的。申請專利方面，最先在歐美申請，但美國授權(quán)時間晚于張鋒團(tuán)隊(duì)，授權(quán)內(nèi)容不同。

1）歐洲：2012年加州大學(xué)伯克利分校（CVC團(tuán)隊(duì)）率先在歐洲專利局提交了將CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)用于無細(xì)胞（Cell-free）系統(tǒng)中的專利申請。歐洲專利局分別于2017年5月13日和2018年2月28日準(zhǔn)許了不同保護(hù)范圍的授權(quán)。

2）美國：（申請?zhí)枺?3/842859）專利優(yōu)先權(quán)日為2012年5月25日（在美國專利局最初的臨時申請日），申請日是2013年3月15日。同族專利在美國的專利授權(quán)時間更晚，為2018年6月19日，并且僅授權(quán)了基因編輯的方法，而涉及的RNA序列及復(fù)合物、實(shí)驗(yàn)試劑盒的權(quán)利要求尚在審查中。

張鋒團(tuán)隊(duì)方面，成員包括：哈佛大學(xué)-麻省理工學(xué)院博德研究所的張鋒、叢樂（張鋒學(xué)生）以及劉如謙（David R.Liu，化學(xué)生物學(xué)和治療科學(xué)項(xiàng)目主任）。發(fā)表論文方面，2013年1月3日，張鋒作為通訊作者，張鋒的學(xué)生叢樂作為第一作者在Science發(fā)表論文，介紹了如何將CRISPR基因編輯技術(shù)應(yīng)用于小鼠與人類的細(xì)胞之中（這是首次證明真核細(xì)胞中可以應(yīng)用CRISPR系統(tǒng)），并且證明了可以一次性利用幾段不同向?qū)gRNA來實(shí)現(xiàn)對基因組的多點(diǎn)精確操作，效率非常高。申請專利方面，在美國通過加速審查獲得優(yōu)先授權(quán)，但在歐洲的申請被撤銷。

1）美國：博德研究所（張鋒團(tuán)隊(duì)）在美國先提交了CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在體外用于真核細(xì)胞的專利申請（申請?zhí)枺篘o.8697359），其專利優(yōu)先權(quán)日是2012年12月12日，申請日2013年12月12日。值得注意的是，張鋒的律師提出快速處理這項(xiàng)應(yīng)用專利申請的要求，利用了“適用專利加速審查程序”，于2014年4月15日先被授予一項(xiàng)專利權(quán)（US201314054414A）。之后一年，相繼又批準(zhǔn)了十多項(xiàng)專利申請。

2）歐洲：在歐洲提交的專利申請并不順利。2018年3月23日，歐洲專利局（EPO）的反對部門（OD）認(rèn)為優(yōu)先權(quán)要求無效，并因缺乏新穎性而撤銷了其專利。

George Church團(tuán)隊(duì)方面，成員包括：哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的George Church（張鋒的博士后導(dǎo)師）和楊璐菡（George Church的學(xué)生，當(dāng)年秋季畢業(yè)）。發(fā)表論文方面，2013年1月3日，George Church作為通訊作者，楊璐菡作為第一作者在Science雜志上發(fā)表論文，證明CRISPR系統(tǒng)可用于人類細(xì)胞基因組編輯（與張鋒同期，首次證明真核細(xì)胞中可以應(yīng)用CRISPR系統(tǒng)）。申請專利方面，該團(tuán)隊(duì)與張鋒團(tuán)隊(duì)在之后的成果轉(zhuǎn)化中保持密切合作，既有共同申請專利也有共創(chuàng)公司，因而在之后的專利競爭中處于同一戰(zhàn)隊(duì)中。

兩大團(tuán)隊(duì)專利權(quán)爭奪的焦點(diǎn)

自2015年起，兩大團(tuán)隊(duì)為CRISPR/Cas9系統(tǒng)（包括真核細(xì)胞在內(nèi)的）的基因編輯技術(shù)專利權(quán)歸屬展開激烈爭奪。由于專利法規(guī)有典型的地域性特點(diǎn)，在此對美國和歐洲的專利訴訟分別進(jìn)行解析。僅基于已有的公開資料，通過技術(shù)和法理的梳理，可以揭示專利保護(hù)及布局策略的關(guān)鍵信息。

第一，美國地域的專利訴訟相對更為激烈和復(fù)雜。張鋒團(tuán)隊(duì)在美國2014年起優(yōu)先獲得授權(quán)。2015年起，CVC團(tuán)隊(duì)在美國地域內(nèi)提出專利訴訟，屢次敗訴。

專利爭議所涉及的法律依據(jù)包括：一是發(fā)明人先申請制?！睹绹鴮＠ā分嘘P(guān)于先完成人和先申請人的發(fā)明授予規(guī)定為“先申請制”，以專利申請日作為標(biāo)準(zhǔn)確定專利申請的順序，最先提出專利申請的人優(yōu)先取得專利。如果兩人各自獨(dú)立完成了相同的發(fā)明并申請專利權(quán),原則上應(yīng)授權(quán)給申請日在先的發(fā)明人。

為確保公平，對于披露，設(shè)置了寬限期1年的時間規(guī)定，即發(fā)明人在其專利申請日的前1年之內(nèi)所作出的披露不會使其喪失此項(xiàng)發(fā)明的專利；或者在其專利申請日的前1年之內(nèi)發(fā)明人與他人均披露了此項(xiàng)發(fā)明，但發(fā)明人的披露行為早于他人的，同樣不影響發(fā)明人取得專利權(quán)。這一項(xiàng)特殊規(guī)定，使得公開披露發(fā)明內(nèi)容不會影響到“新穎性”這一必要專利審查條件。在科研界，科學(xué)家通常都會發(fā)表學(xué)術(shù)論文以公開其學(xué)術(shù)發(fā)現(xiàn)。當(dāng)兩位科學(xué)家各自獨(dú)立完成了相同的發(fā)明之后，都發(fā)表論文公開了各自的發(fā)明，而且都在公開一年之內(nèi)申請專利，此時先公開者才可能被授予專利權(quán)。據(jù)此，美國實(shí)際執(zhí)行的是發(fā)明人先申請制。

只看時間點(diǎn)的話：兩大團(tuán)隊(duì)均是在發(fā)表論文前先申請專利，CVC團(tuán)隊(duì)無論是論文發(fā)表時間還是專利申請日（優(yōu)先權(quán)日）均早于張鋒團(tuán)隊(duì)。

二是被授予專利還須滿足的實(shí)質(zhì)性條件：非顯而易見性?！睹绹鴮＠ā返?03條規(guī)定了判斷具有非顯而易見性的條件，即要求保護(hù)的發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)之間存在差異，在申請日之前(《美國專利法》修改前為發(fā)明日前)，該差異對于本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員來講不是顯而易見的。這個差異是指技術(shù)層面上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)的差異。對非顯而易見性的判斷較為靈活，專利審查人員需要充分的專業(yè)知識，擁有一定的自由裁量空間。

對于張鋒團(tuán)隊(duì)所申請專利的技術(shù)是否為其他普通技術(shù)人員無法顯而易見地掌握的，是否為無法顯而易見地從CVC團(tuán)隊(duì)申請的專利中獲得，這就決定了能否認(rèn)定張鋒團(tuán)隊(duì)是一項(xiàng)新的發(fā)明。

爭議焦點(diǎn)方面：一是是否為同一發(fā)明。CVC團(tuán)隊(duì)的專利是在細(xì)菌（原核生物）和體外Cell-free環(huán)境中應(yīng)用CRISPR/Cas9技術(shù)系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯。張鋒團(tuán)隊(duì)的專利是在小鼠和人類細(xì)胞（真核生物）中應(yīng)用CRISPR/Cas9技術(shù)系統(tǒng)進(jìn)行基因編輯。那么，從專業(yè)領(lǐng)域進(jìn)行判斷和認(rèn)定，CVC團(tuán)隊(duì)的應(yīng)用范圍是否包括了張鋒團(tuán)隊(duì)的應(yīng)用就至關(guān)重要了。為此，張鋒團(tuán)隊(duì)提交了上千頁的材料（包括實(shí)驗(yàn)記錄、對方公開場合的演講等）以舉證這是一項(xiàng)完全新的發(fā)明。

二是誰是發(fā)明的先完成人、先申請人。這一點(diǎn)的判斷是從屬于第一條認(rèn)定為同一發(fā)明的，如果不是同一個發(fā)明也就不存在先后之爭了。但如果CVC團(tuán)隊(duì)能證明張鋒的發(fā)明是本質(zhì)上相同的，那么以先完成人和先申請人的優(yōu)勢即可奪得專利權(quán)。

因此，CVC團(tuán)隊(duì)在2015年首次訴訟時，認(rèn)為兩者專利本質(zhì)上屬于同一發(fā)明，而要求美國美國專利與商標(biāo)局（USPTO）啟動沖突審查程序，以確定與CRISPR/Cas9系統(tǒng)相關(guān)的美國專利的所有權(quán)。所以，張鋒團(tuán)隊(duì)如何舉證是至關(guān)重要的。

最新裁決：張鋒團(tuán)隊(duì)是一項(xiàng)新發(fā)明的先申請人。2022年2月28日美國專利和商標(biāo)局最終裁定：張鋒團(tuán)隊(duì)擁有在真核細(xì)胞中使用CRISPR基因編輯技術(shù)的專利。裁定要點(diǎn)是，CVC團(tuán)隊(duì)沒有證明他們是第一個在動物細(xì)胞中使用CRISPR的人，其最初論文只是描述了它在細(xì)菌中的用途。因此，張鋒團(tuán)隊(duì)是這項(xiàng)發(fā)明（在真核細(xì)胞中使用CRISPR基因編輯技術(shù)）的先完成人和先申請人，并且這是一項(xiàng)有別于CVC團(tuán)隊(duì)專利申請的新發(fā)明。

第二，歐洲地域的專利訴訟涉及國際專利的申請模式。CVC團(tuán)隊(duì)在歐洲專利局2012年率先提交申請，并于2017年起獲得授權(quán)。2019年張鋒團(tuán)隊(duì)提起上訴，但專利申請被撤銷。專利爭議所涉及的法律依據(jù)方面，涉及專利的海外布局策略，即選擇最適合的海外專利申請的方法和途徑，從而既高效又安全地獲得全球不同國家的專利授權(quán)。依據(jù)國際專利組織的公約，申請海外不同國家的專利有三種途徑：

直接申請途徑：直接向目標(biāo)國家的專利主管機(jī)關(guān)遞交申請文件。由于準(zhǔn)備材料煩瑣，流程緩慢，會出現(xiàn)被別人搶先申請的風(fēng)險。因此國際上常用的是以下兩種方法。

《巴黎公約》途徑：通過《巴黎公約》向所須申請的國家遞交申請文件。

PCT途徑：通過PCT（Patent Cooperation Treaty，專利合作條約）途徑遞交申請文件。

不同途徑之間較為關(guān)鍵的是對優(yōu)先權(quán)日的相關(guān)規(guī)定。但最終是否授予專利，依然由所進(jìn)入的目標(biāo)國國家專利法規(guī)及審查來決定。因此，在國際申請時，既要明確選擇申請途徑的策略，又要嚴(yán)謹(jǐn)準(zhǔn)備以滿足國際申請條件和目標(biāo)國法規(guī)規(guī)定。

爭議焦點(diǎn)方面，一是優(yōu)先權(quán)是否有效，二是是否符合目標(biāo)國專利法規(guī)。此處爭議焦點(diǎn)均取決于申請人在申請時是否嚴(yán)格遵循了所選國際申請途徑的法規(guī)，手續(xù)是否合規(guī)。張鋒團(tuán)隊(duì)在歐洲的申請是通過PCT途徑進(jìn)入的，其要求遵從美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，以占據(jù)專利先申請制的優(yōu)勢，并以此在2019年提出上訴。但是在2020年1月歐洲專利局的裁定中敗訴。因?yàn)?，根?jù)歐洲專利公約要求，通過PCT途徑的申請，在進(jìn)入歐洲專利局審查階段時，要求必須前后兩個申請的申請人是一致的。但美國的一項(xiàng)申請中存在PCT申請中沒有提到的申請人。因此被歐洲專利局撤銷其專利申請。所以，未符合目標(biāo)國專利法規(guī)的要求，成為敗訴的關(guān)鍵。

專利訴訟歷史關(guān)鍵事件方面，自2015年起，兩大團(tuán)隊(duì)分別在歐洲和美國的專利局提出申訴。為便于比較和理解，關(guān)鍵信息列于表1。

表1 專利訴訟歷史關(guān)鍵事件

可見，雙方團(tuán)隊(duì)在CRISPR專利權(quán)持有領(lǐng)域中，各有勝負(fù)。張鋒團(tuán)隊(duì)雖然獲得了美國地域的專利權(quán)，擁有了在真核細(xì)胞中使用CRISPR基因編輯技術(shù)的專利，但是在歐洲地域的專利申請未獲得任何有效進(jìn)展。另一方CVC團(tuán)隊(duì)在歐洲地域被授予了專利權(quán)，但在美國地域的專利訴訟中失敗，不再具有CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在真核細(xì)胞中的專利。

專利訴訟結(jié)果對商業(yè)賽道的影響巨大

2022年2月28日的這一最新裁決對于國際基因編輯商業(yè)賽道的影響是巨大的。股市動蕩是最快速的效應(yīng)之一，直接影響到由發(fā)明人創(chuàng)立的衍生公司。在此消息公布的隨后納斯達(dá)克周一盤后交易中，Editas Medicine公司（張鋒團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立）股價上漲了8.2%，而Intellia Therapeutics公司、Caribou Biosciences公司（CVC團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立）股價分別下跌了9.75%和8.8%。

更深遠(yuǎn)的影響則是對已從CVC團(tuán)隊(duì)獲得專利許可授權(quán)的在美運(yùn)營的第三方公司，例如生物技術(shù)公司SAGE LABS、醫(yī)藥公司NOVARTIS以及CVC團(tuán)隊(duì)自己創(chuàng)立的IntelliaTherapeutics、CRISPR Therapeutics等。他們將面臨無法在美國繼續(xù)應(yīng)用該技術(shù)開發(fā)人類疾病治療、農(nóng)業(yè)育種等方面的商業(yè)市場，并可能承擔(dān)巨大的已支付等專利許可費(fèi)用的損失。為此，他們還必須與張鋒團(tuán)隊(duì)再進(jìn)行商談以確認(rèn)是否可以再獲得相關(guān)領(lǐng)域的授權(quán)。

然而，CRISPR的專利糾紛并沒有終結(jié)，至今也沒有完勝的贏家。因?yàn)镃RISPR基因編輯是一種平臺技術(shù)，在醫(yī)療上有廣泛的用途，這場糾紛很可能未來會以法律和解、交叉許可協(xié)議甚至專利池的形式結(jié)束。由于雙方仍有許多索賠和反訴懸而未決，這一問題可能需要數(shù)年時間才能完全解決。張鋒團(tuán)隊(duì)在一份聲明中表示，他們愿意達(dá)成和解，并表示“所有機(jī)構(gòu)應(yīng)該共同努力，確保技術(shù)獲取的廣泛性、開放性，并繼續(xù)探索如何最好地實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)”。

專利糾紛的勝訴因素啟示

專利申請策略遵循時間優(yōu)先原則

在科學(xué)論文發(fā)表和專利申請的時間點(diǎn)上都是盡早申請?jiān)瓌t。但這二者之間的先后順序，需要考慮各地域?qū)＠ㄒ?guī)對新穎性的評判標(biāo)準(zhǔn)（披露規(guī)則）?，F(xiàn)實(shí)中，多以最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來執(zhí)行，即申請專利在先，盡量不公開披露任何發(fā)明信息。由于美國2013年3月16日專利法的變更，使得這個時間點(diǎn)很容易成為一個關(guān)鍵性爭議節(jié)點(diǎn)。而由于CRISPR的文獻(xiàn)發(fā)表和專利申請恰巧跨越2012—2013年，因此在審查及后續(xù)訴訟爭議時會涉及兩種法規(guī)依據(jù)。很明顯，兩大團(tuán)隊(duì)對其專利保護(hù)的策略均采取了國際上通行的從嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)——先申請，并盡早披露?？梢姡@樣的策略可為其后續(xù)對抗?fàn)幾h建立一些可依據(jù)的法理基礎(chǔ)。

同時，需要熟悉專利法規(guī)的細(xì)則和操作方案，能夠在多團(tuán)隊(duì)拼速的情況下，運(yùn)用一些特殊規(guī)定申請加速專利審查流程，最早獲得授權(quán)。

專利布局策略須具有前瞻性對全球考量

專利保護(hù)涉及全球范圍，如何制定全球?qū)＠季植呗?，?guī)避未來的競爭風(fēng)險，都是需要在專業(yè)人士的支持下盡早考慮的。本案例中，雙方團(tuán)隊(duì)都利用了自己的地域優(yōu)勢，分別優(yōu)先在歐洲、美國申請；同時也都開展了全球申請策略，包括PCT申請。

在申請時就需要采取一些策略以便獲得布局優(yōu)勢。常用的一個策略是，使其知識產(chǎn)權(quán)組合多樣化，從而優(yōu)先獲得先前專利申請的后續(xù)翻新。例如張鋒團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并申請了Cpf1的專利保護(hù)，這是Cas9蛋白的一個強(qiáng)有力的替代品。

專利保護(hù)需要大量充分、有說服力和可信度的證據(jù)材料

在早期開展科學(xué)研究的時候即具有專利認(rèn)知，能夠保留所有詳實(shí)、有效的實(shí)驗(yàn)記錄和數(shù)據(jù)，以備未來有可能遇到專利訴訟時作為證據(jù)維權(quán)。同時需要具有在整個專利生命期內(nèi)的留存證據(jù)意識。

專利運(yùn)營必須有專業(yè)的專利代理人或律師支持

毋庸置疑，專利代理人或律師的專業(yè)度是決定勝負(fù)的關(guān)鍵。熟悉全球?qū)＠ò?、?guī)則；能夠基于現(xiàn)實(shí)情況做出有利的方案選擇和判斷，識別優(yōu)勢證據(jù)，清楚準(zhǔn)確的主張?jiān)V求等，每一個細(xì)節(jié)都不可或缺。

例如，張鋒團(tuán)隊(duì)在2017年第一次的“專利干預(yù)”重審時就強(qiáng)調(diào)，雙方的專利權(quán)主張是完全不同的兩個內(nèi)容，而不是基于對方先申請人的主張上對峙：張鋒團(tuán)隊(duì)是將CRISPR/Cas9系統(tǒng)限定于真核細(xì)胞使用，而CVC團(tuán)隊(duì)只是在描述CRISPR/Cas9系統(tǒng)，并未限定于任何應(yīng)用環(huán)境之下，因而是完全不同的發(fā)明。同時，向USPTO提供了證據(jù)，證明真核細(xì)胞中的使用并不是顯而易見的；使用CVC團(tuán)隊(duì)專利中的CRISPR/Cas9常規(guī)實(shí)驗(yàn)操作是無法在真核細(xì)胞中成功編輯基因的?？梢?，專利律師在其中必然發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

專利轉(zhuǎn)化的前景取決于科學(xué)家的研究洞察力

科學(xué)家具有敏銳的科研洞察力，能夠清楚判斷所研發(fā)成果的應(yīng)用價值領(lǐng)域，以及其對未來商業(yè)化的準(zhǔn)確認(rèn)識，是至關(guān)重要的。這才是決定研究方向、技術(shù)成果的應(yīng)用領(lǐng)域，以及專利申請的主張范疇的基石。CVC團(tuán)隊(duì)最大的失誤就是沒有將真核細(xì)胞納入其專利申請范疇。然而該技術(shù)最大的潛在經(jīng)濟(jì)價值幾乎都在真核生物領(lǐng)域——人類醫(yī)療、植物育種改良等。張鋒團(tuán)隊(duì)則從一開始的基礎(chǔ)研究就專注于真核生物，或許他們很早就意識到了該技術(shù)未來能發(fā)揮最大價值的領(lǐng)域。

專利轉(zhuǎn)化離不開科學(xué)家所在院校的鼎力支持

以上所有的關(guān)鍵因素，都是基于科學(xué)家所在院校的大力支持。本案例中，雙方團(tuán)隊(duì)背后所依靠的院校才是最關(guān)鍵的支撐?？茖W(xué)家并不具備專業(yè)的專利系統(tǒng)知識，也沒有足夠的精力去應(yīng)對冗長繁雜的國際訴訟。無論是在早期的科研環(huán)境支持上，還是后期成果轉(zhuǎn)化、專利申請、專利布局和專利訴訟中，都可以看到所在院校的支持力量。加州大學(xué)和麻省理工學(xué)院都有非常成熟的科技成果轉(zhuǎn)化支持體系，比如麻省理工學(xué)院設(shè)有技術(shù)授權(quán)辦公室（Technology Licensing Office，簡稱TLO），負(fù)責(zé)校內(nèi)從發(fā)明披露、技術(shù)評估、專利保護(hù)到最終商業(yè)價值轉(zhuǎn)化的典型大學(xué)技術(shù)轉(zhuǎn)移流程，不僅流程清晰高效，工作人員也極為專業(yè)。