基于數(shù)據挖掘的知名老中醫(yī)劉弼臣辨治肺炎喘嗽的治法特色和用藥規(guī)律研究

陳麗平， 卞 華， 劉銀偉， 龐立業(yè)

(1.南陽理工學院河南省張仲景方藥與免疫調節(jié)重點實驗室 河南 南陽 473004；2.河南中醫(yī)藥大學呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，河南省中醫(yī)藥防治呼吸病重點實驗室 河南 鄭州 450046)

肺炎喘嗽是小兒時期比較常見的肺系疾病之一，以發(fā)熱、咳嗽、氣促、痰鳴為主要臨床特征[1]，屬于西醫(yī)“小兒肺炎”范疇。肺炎喘嗽在小兒各個年齡階段都會發(fā)生，多見于2歲以內，發(fā)病季節(jié)以冬春季為主，季節(jié)更替時亦常見，是全國乃至全球兒童死亡的主要原因之一[2，3]。以往中醫(yī)認為肺炎喘嗽的病因多為肺氣虛、外感風邪，病機為肺氣郁閉[4]，西醫(yī)多采取一般治療、抗感染、糖皮質激素、生物制劑等，耐藥等副作用明顯，中醫(yī)藥治療本病在改善患兒癥狀、體征、縮短病程方面具有明顯優(yōu)勢[5]。目前對肺炎喘嗽的研究多以臨床觀察為主，數(shù)據挖掘方面較少，劉弼臣教授在中醫(yī)兒科領域中卓有建樹，其對中醫(yī)理論造詣頗深，對錢乙的學術思想尤為重視，對五臟證治學術思想進行深入細致的鉆研和探索，不但全面地繼承和掌握，而且有重大的發(fā)揚和創(chuàng)新，逐步形成“精于五臟證治，突出從肺論治”的學術思想，擅長兒科疑難病癥的診治，尤其在治療小兒咳嗽、哮喘、感冒等方面療效顯著[6]。故本文主要對名老中醫(yī)劉弼臣辨治肺炎喘嗽醫(yī)案進行隱結構模型和關聯(lián)規(guī)則網絡數(shù)據挖掘分析，總結劉老治療此病的治法特色和用藥經驗，為臨床辨證論治提供參考。

1 數(shù)據采集與規(guī)范

數(shù)據來源于《劉弼臣臨床經驗輯要》[7]和《劉弼臣教授臨床經驗傳承》[8]中治療肺炎喘嗽病醫(yī)案醫(yī)話527例，按照病名、年齡、性別、病因、病機、治法、癥狀、證型、中藥、方劑等進行結構化。根據《中醫(yī)臨床診療術語》[9]和《中醫(yī)藥學名詞》[10]對醫(yī)案中癥狀和藥物進行規(guī)范拆分及簡化統(tǒng)一。如將復雜癥狀拆分簡化，如咳喘拆為咳嗽、氣喘，煩渴拆為心煩、口渴；統(tǒng)一不同描述的相同癥狀及藥物，飲食無味、飲食少思、飲食難下、納谷不香、胃納不甘、飲食不佳統(tǒng)一為納差，制軍、生大黃、生錦紋、川軍統(tǒng)一為大黃；刪除修飾詞及不明確的癥狀；因產地、炮制方法差異致使名稱不同的，統(tǒng)一為原藥材名，清半夏、法半夏、制半夏、姜半夏統(tǒng)一為半夏，生甘草、炙甘草統(tǒng)一為甘草；入藥部位不同或經炮制后藥效差別不大的統(tǒng)一為一個名稱，瓜蔞仁、瓜蔞皮、瓜蔞殼、全瓜蔞統(tǒng)一為瓜蔞；特殊癥狀及藥物按原文錄入。

2 數(shù)據挖掘方法

隱結構法是客觀化研究中醫(yī)證候分布和方藥規(guī)律的方法[11]。隱結構模型中能夠直接觀察到的癥狀、體征、中藥是顯變量，不能直接觀測到的為隱變量，而是需要通過相關顯變量的解釋來間接反映出證候要素和方藥分布特征。顯變量與隱變量之間以及隱變量之間的內在聯(lián)系構成了隱結構，顯變量、隱變量及隱結構圖等構成了隱結構的元素[12]。在隱結構模型中可涉及一個或多個隱變量，每個隱變量下可涉及一個或多個隱類。隱變量的詮釋基于變量間的互信息，能保留出現(xiàn)頻率低但具有重大診斷意義的癥狀或中藥[13]。

關聯(lián)規(guī)則用來分析事物之間的依存性及關聯(lián)關系。關聯(lián)規(guī)則Aprioir算法通過尋找頻繁項集，用支持度和置信度描述事物之間的關聯(lián)關系，能準確客觀的反映事物之間的相互依賴性。復雜網絡將復雜系統(tǒng)抽象成相互作用的無尺度節(jié)點網絡，通過節(jié)點和連接機制重現(xiàn)真實世界的冪律分布現(xiàn)象[14]。本研究應用大型復雜網絡分析工具Pajek5.08，結合中醫(yī)臨床數(shù)據的層次特性，以藥-藥、癥-癥、癥-藥的關聯(lián)規(guī)則構建網絡模型，對認識及把握肺炎喘嗽醫(yī)案的辨治及用藥規(guī)律有重要現(xiàn)實意義。

3 結果

3.1 頻數(shù)分析

對數(shù)據庫內527例肺炎喘嗽醫(yī)案進行分析，其中頻次不小于15的癥狀40種，頻次大于45的中藥38種，常見的癥狀有咳嗽、發(fā)熱、氣喘、口干、小便黃、便秘、痰鳴、咽紅、惡寒、咽痛，常用的中藥有苦杏仁、甘草、黃芩、桔梗、六神曲、麥芽、山楂、連翹、枇杷葉、浙貝母、石膏，結果見表1和表2。

表1 527例肺炎喘嗽醫(yī)案頻數(shù)不小于15的癥狀頻數(shù)分布

表2 527例肺炎喘嗽醫(yī)案頻數(shù)大于45的中藥頻數(shù)分布

3.2 癥-藥隱結構模型分析

構建527例肺炎喘嗽醫(yī)案癥狀頻數(shù)不小于4的79位癥狀和頻數(shù)不小于10的110味中藥共189個顯變量的隱結構模型，用LTM-EAST(爬山法)進行分析，累積信息覆蓋率為95%，共得到46個隱變量，用Y0、Y1…Y45表示，每個隱變量下涉及2個隱類，計92個隱類，評價標準為貝葉斯信息測度(BIC)評分，模型分數(shù)-21027.16?；旌习Y狀和中藥共同建模，能通過圖譜直接看出癥-藥、癥-癥、藥-藥間的聚類關系，根據線條的粗細關聯(lián)，形成以Y0、Y1、Y5、Y11、Y18、Y27、Y36、Y43為核心，其綜合聚類分為12組(見圖1)。

3.3 關聯(lián)網絡圖分析

應用復雜網絡分析工具Pajek5.08展示藥-藥、癥-癥、癥-藥的相關關系，分別初步設置支持度均為5%，置信度20%，得到的關聯(lián)網絡圖，支持度設置得越高，篩選出的關聯(lián)組合越少，核心性越明顯，連接線條上的數(shù)字表示關聯(lián)的頻數(shù)，按照組合出現(xiàn)的頻數(shù)由高到低排序，核心藥-藥有：麥芽-六神曲-山楂、枇杷葉-苦杏仁-浙貝母、黃芩-石膏、半夏-茯苓-白術、紫蘇-萊菔子-陳皮、連翹-薄荷-桔梗-甘草；核心癥-癥有：咳嗽-發(fā)熱-氣喘、發(fā)熱-便秘-小便黃；核心癥-藥有：咳嗽、發(fā)熱和浙貝母、麥芽、六神曲、山楂、苦杏仁、枇杷葉，口干、便秘、小便黃和黃芩、石膏、桔梗、甘草，結果見圖2、圖3和圖4。

圖1 527例肺炎喘嗽醫(yī)案癥-藥隱結構模型

圖2 527例肺炎喘嗽醫(yī)案核心藥-藥關聯(lián)網絡

圖3 527例肺炎喘嗽醫(yī)案核心癥-癥關聯(lián)網絡

圖4 527例肺炎喘嗽醫(yī)案核心癥-藥關聯(lián)網絡

4 討論

本研究構建癥狀和中藥的混合隱結構模型，并清晰顯示出藥-藥、癥-癥、癥-藥之間關聯(lián)的復雜網絡和社團結構，直觀展現(xiàn)劉弼臣教授辨治肺炎喘嗽的特色。肺炎喘嗽核心癥-癥關聯(lián)有咳嗽-發(fā)熱-氣喘，發(fā)熱-便秘-小便黃，治療中發(fā)散風寒藥居首位，風寒為發(fā)病的常見誘因，體虛則為發(fā)病之本，圖1中Z6的藥-癥關聯(lián)桂枝、生姜和口不渴、形寒、惡寒，Z9藥-癥關聯(lián)蔥白、淡豆豉、荊芥和清涕、噴嚏、無汗。其他大多運用具有清熱化痰、補氣、發(fā)散風熱、止咳平喘、清熱瀉火功效的中藥，可見肺炎喘嗽主要的病機為初期肺臟受邪，熱飲阻肺，肺氣郁閉，后期肺脾氣虛，正虛邪戀，終致氣陰兩虛。

通過對劉老醫(yī)案中治療肺炎喘嗽的治法進行歸納，發(fā)現(xiàn)5種最常用的治法，為疏、消、清、補、養(yǎng)，即疏風熱、消食積、清郁熱、補脾氣、養(yǎng)陰液，這5種方法在統(tǒng)計結果中比較明顯，頻數(shù)不小于10的110味中藥功效分布中發(fā)散風熱、消食藥、清化熱痰(飲)、清熱瀉火、補氣、補陰中藥分布較多，初期多用疏法，中期側重消法、清法，后期以補法、養(yǎng)法為主。

疏法根據發(fā)病誘因的差異，分別采用疏散風寒、風熱及郁熱，圖1中Y22至Y26為Z9，藥-癥組合為防風、蔥白、淡豆豉、荊芥、蒼耳子、辛夷和鼻塞、流清涕，病機為風寒犯肺、肺竅不利，小兒津液少，取微汗法。Y36至Y42為Z11，與其關系密切的是連翹、旋覆花、紫菀、薄荷、蘆根、金銀花、竹葉、白芍、咽紅，用于風熱犯肺，方用銀翹散加減。Y43至Y45為Z12，對其貢獻度較大的有牛蒡子、蟬蛻、桔梗、板藍根、赤芍、射干、僵蠶、咽痛、咽腫，見于邪熱郁肺，用牛蒡子、桔梗、板藍根、射干清熱利咽。劉老治咽喜用牛蒡子，此藥性寒，味辛、苦，有疏散風熱、宣肺透疹、解毒利咽之效，其謂“利咽潤滑需牛蒡”[15]。

消法以消食和胃和通腑導滯為主，其中小兒積滯含食滯和濕滯。通腑是肺病治腸最主要的手段，即通過調整大腸恢復正常而促進肺恢復正常的生理功能，腑實未成宜清胃而不能瀉大腸，腑實已成需及時通腑[16]。圖1 中Y3、Y5、Y6、Y10為Z4，藥-癥組合有六神曲、麥芽、山楂、枳殼、郁金、黃連、甘草和心煩、睡不安，小兒“脾常不足”，運化功能偏弱，土虛木乘，再者幼兒晚餐易多食而積滯，“胃不和則臥不安”，用枳實導滯丸和四逆散通腑消食化積、調和肝脾。通腑藥-癥關聯(lián)有便秘和大黃。肺炎喘嗽發(fā)作時多出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、氣喘、腹脹、口干、便秘等，核心癥-癥有咳嗽-發(fā)熱-氣喘，發(fā)熱-便秘-小便黃。Y6至Y9為Z5，與其關系密切的是藿香、厚樸、香薷、白扁豆、腹脹、胃脘脹滿、脅脹，多見于濕阻脾胃，患兒素體脾虛濕盛，外濕侵襲，內外合邪，小兒出現(xiàn)上吐下瀉、身痛、腹脹等，常用藿香正氣散。

清法貫穿于小兒肺炎喘嗽的始終，含清熱化飲、清肝瀉肺、清化痰熱等。熱飲阻肺是小兒肺炎初期的關鍵病機，陽虛為發(fā)病之本，飲為陰邪，易傷陽氣，非溫不化，當治以溫化，熱為熱飲證之標，需用辛寒，故溫藥和之、辛寒散熱，溫涼并用，在清熱中顧陽虛之本，使熱邪清而陽不傷、飲邪化而不助熱，熱飲不同于痰熱，忌用黃芩、黃連、膽南星等苦寒清熱藥，避免寒涼太過傷陽，使飲邪難化，臨證多選用石膏、大黃、淡竹葉等清熱兼有流動性的中藥[17]。飲重于熱用小青龍加石膏湯，熱重于飲用越婢半夏湯，飲熱并重用麻杏石甘湯合苓甘五味姜辛湯。圖1中Y1、Y15、Y16為Z2，對其貢獻度較大的有石膏、陳皮、五味子、紫石英、烏梅、氣喘，提示為外寒內熱，含小青龍加石膏湯，小兒“肝常有余”，加用鉤藤、紫石英清肝經郁熱，藥-癥關聯(lián)有細辛、五味子和氣喘、痰白，體現(xiàn)痰飲是氣喘的宿根，辛甘同用，化飲而不傷陰。Y17至Y20、Y30為Z7，與其關系密切的是浙貝母、桑葉、天竺黃、胖大海、知母、黃芩、海浮石、海蛤殼，用于肝火犯肺，方用清金化痰湯加味，清肝經熱用海浮石、海蛤殼。

補、養(yǎng)法主要側重益氣養(yǎng)陰，圖1中Y0、Y31、Y32為Z1，與其關系密切的是白術、茯苓、黃芪、黨參、砂仁，針對氣陰兩虛，方為四君子湯和六味地黃丸加減，以補益脾氣、培土生金，偏補后天之本；滋補腎陰，偏補先天之本。小兒形氣未充，臟腑嬌嫩，易感外邪，常從口鼻而入，小兒多為陽熱之體，同氣相求，風熱之邪最易侵襲，感邪后易從陽化熱，熱傷津液。復加脾常不足，氣血生化不佳，正氣不足，外邪乘虛而入，易致肺脾合病，兩臟相互影響，調肺有利于健脾，培土益于生金，顧護胃氣。Y18、Y21、Y27至Y29為Z8，對其貢獻度較大的有南沙參、苦杏仁、枇杷葉、地骨皮、桑白皮、咳嗽，適用于陰虛肺熱，方用清燥救肺湯、瀉白散；藥-癥關聯(lián)有枇杷葉、桑白皮、太子參、瓜蔞和咳嗽、胸痛，桑白皮和枇杷葉降肺氣清熱，瓜蔞寬胸理氣，能有效清肺止咳、理氣止痛。Y33為癥狀聚類，口干、唇干等均為津液損傷后的表現(xiàn)。Y2至Y4為Z3，與其關系密切的是地黃、麥冬、石斛、玄參、面紫，此證型有神昏、譫語、面唇青紫，小兒感受風溫之邪，亦化熱化火，內陷厥陰，耗傷陰液，方用加減復脈湯。

由圖2至圖4可知，劉老在治療中亦五法連用，疏散風熱多用Z11連翹、金銀花、薄荷，消食化積多用Z5六神曲、麥芽、山楂、枳殼；疏散郁熱多用Z12牛蒡子、蟬蛻、桔梗、板藍根、赤芍、射干，清熱化痰常用枇杷葉-苦杏仁-浙貝母，黃芩-石膏；補益脾氣多用Z1白術、茯苓、黃芪、黨參、砂仁，半夏-茯苓-白術，紫蘇-萊菔子-陳皮；滋養(yǎng)陰液多用Z3地黃、麥冬、石斛、玄參。

劉老辨治肺炎喘嗽關注的核心癥-癥有咳嗽-發(fā)熱-氣喘，發(fā)熱-便秘-小便黃；常用核心藥-藥有麥芽-六神曲-山楂，枇杷葉-苦杏仁-浙貝母，黃芩-石膏，半夏-茯苓-白術，紫蘇-萊菔子-陳皮，連翹-薄荷-桔梗-甘草；核心癥-藥有咳嗽、發(fā)熱和浙貝母、麥芽、六神曲、山楂、苦杏仁、枇杷葉，口干、便秘、小便黃和黃芩、石膏、桔梗、甘草。從中看出熱飲阻肺、痰濕(食積)化熱是肺炎喘嗽常見的內在病理因素，清熱化痰時注重消食化積，小兒臟腑功能較弱，苦寒敗胃，且易傷陽氣，小兒體稟少陽慎用苦寒，當用則用，中病即止，同時小兒為“少陽之體”，易化熱上火，亦需慎用溫熱[18]。