高強(qiáng)度聚焦超聲消融術(shù)單用及聯(lián)合GnRH-a治療不同等級(jí)血供子宮肌瘤的效果對(duì)比

陽(yáng)麗君，劉 君，黃 瑾，蘇園園

（中山市人民醫(yī)院婦科，廣東 中山 528403）

子宮肌瘤是“婦科第一瘤”，是育齡女性發(fā)病率最高的一種婦科良性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，40 歲左右的女性子宮肌瘤的發(fā)病率高達(dá)50%，且近年來(lái)此病患者的發(fā)病年齡趨于年輕化。子宮肌瘤主要是由增生的子宮平滑肌細(xì)胞及纖維間質(zhì)組成。當(dāng)子宮肌瘤增大或引起臨床癥狀時(shí)，需要及時(shí)進(jìn)行治療。以往臨床上主要是采用子宮肌瘤剔除術(shù)或子宮全切術(shù)治療此病。高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）消融術(shù)作為一種新的治療方式，是將體外超聲波聚焦于子宮肌瘤部位，通過(guò)熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、生物學(xué)效應(yīng)及機(jī)械效應(yīng)使子宮肌瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的凝固性壞死，進(jìn)而達(dá)到縮小肌瘤體積的作用。HIFU 消融術(shù)于2004 年開(kāi)始正式應(yīng)用于子宮肌瘤的治療中。在過(guò)去10 余年的臨床應(yīng)用中，HIFU 消融術(shù)的有效性得到了大量學(xué)者的驗(yàn)證[1-3]。但該方法對(duì)于位置較深、血供豐富、體積大、組織成分較復(fù)雜的子宮肌瘤仍然存在治療有效率低、患者術(shù)后并發(fā)癥多等缺點(diǎn)[4-5]。研究指出，行子宮肌瘤手術(shù)前，用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）對(duì)患者進(jìn)行預(yù)處理可縮小其子宮肌瘤的體積。本文主要是比較HIFU消融術(shù)單用及聯(lián)合GnRH-a 治療不同等級(jí)血供子宮肌瘤的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018 年7 月至2020 年3 月期間收治的子宮肌瘤患者120 例作為試驗(yàn)對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合子宮肌瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；病歷資料完整；瘤體內(nèi)部的血供等級(jí)為0 ～Ⅲ級(jí)（Adler 血流分級(jí)法）；知曉本研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書(shū)。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：合并有其他婦科疾病、惡性腫瘤或精神心理類(lèi)疾??；對(duì)本研究中所用的藥物過(guò)敏；對(duì)HIFU 消融術(shù)不耐受或存在禁忌證。按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為單獨(dú)HIFU組（n=60）和GnRH-a 聯(lián)合組（n=60）。兩組患者的年齡、肌瘤個(gè)數(shù)、肌瘤體積、肌瘤內(nèi)部血供等級(jí)等一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 Adler 血流分級(jí)

采用Adler 血流分級(jí)法將患者子宮肌瘤內(nèi)部的血供等級(jí)分為0 ～Ⅲ級(jí)。0 級(jí)：子宮肌瘤周邊有半環(huán)狀血流，瘤體內(nèi)無(wú)血流信號(hào)。Ⅰ級(jí)：子宮肌瘤周邊有半環(huán)狀或短線狀血流，瘤體內(nèi)有少量血流，可見(jiàn)1 ～2個(gè)細(xì)棒狀或點(diǎn)狀的腫瘤血管。Ⅱ級(jí)：子宮肌瘤周邊有半環(huán)狀或環(huán)狀血流，瘤體內(nèi)有中量血流，可見(jiàn)3 ～4個(gè)點(diǎn)狀血管或一個(gè)較長(zhǎng)的血管穿入病灶，且其長(zhǎng)度超過(guò)或接近肌瘤半徑。Ⅲ級(jí)：子宮肌瘤的周邊滋養(yǎng)血管呈網(wǎng)狀包繞整個(gè)肌瘤，并有多個(gè)樹(shù)枝狀分支伸入肌瘤內(nèi)部，可見(jiàn)不少于5 個(gè)點(diǎn)狀血管或2 個(gè)較長(zhǎng)的血管。

1.3 方法

單用HIFU 消融術(shù)對(duì)單獨(dú)HIFU 組患者進(jìn)行治療，方法是：采用JC200 聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)（由重慶海扶科技有限公司生產(chǎn)）對(duì)其進(jìn)行治療，治療時(shí)對(duì)其實(shí)施常規(guī)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，并使其俯臥于治療臺(tái)上。在超聲的引導(dǎo)下對(duì)其子宮肌瘤進(jìn)行消融治療，采用點(diǎn)打的方式逐層覆蓋肌瘤，將超聲功率設(shè)為300 ～400W。對(duì)患者進(jìn)行超聲造影檢查，若檢查結(jié)果顯示肌瘤內(nèi)部的血供消失，則終止治療。用HIFU 消融術(shù)聯(lián)合GnRH-a 對(duì)GnRH-a 聯(lián)合組患者進(jìn)行治療。對(duì)其進(jìn)行HIFU 消融術(shù)的方法同上。本研究中所用的GnRH-a 為醋酸亮丙瑞林（生產(chǎn)廠家：TakedaPharmaceuticalCompany Limited ；批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：J20090052），其用法是：在患者月經(jīng)的第2 天為其皮下注射3.75 mg 的此藥，28 d 后注射第2 針（劑量同上），56 d 后注射第3 針（劑量同上），在注射3 針后的4 周內(nèi)對(duì)其實(shí)施HIFU 消融術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察并記錄GnRH-a 聯(lián)合組患者治療前及GnRH-a 注射3 針后瘤體內(nèi)部的血供等級(jí)。比較兩組患者治療后子宮肌瘤的消融率及術(shù)中的能效因子。術(shù)后在增強(qiáng)MRI 的失狀位、冠狀位及橫斷位下采用相同的測(cè)量方法測(cè)量患者肌瘤內(nèi)無(wú)灌注區(qū)的3 條徑線（D1、 D2、D3），并采用橢圓的計(jì)算公式計(jì)算肌瘤體積（V）、無(wú)灌注區(qū)體積（non-perfused volume，NPV）。V=4π/3×（D1×D2×D3）。 肌 瘤 的 消 融 率=NPV/V×100%。能效因子F=η·Pt/V（J/mm3），η 為0.7，Pt 為治療能量（J），P 為治療功率，t 為超聲輻照時(shí)間。比較兩組患者術(shù)中不良事件的發(fā)生率及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。參照國(guó)際介入放射治療協(xié)會(huì)（Society of Interventional Radiology，SIR）的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將兩組患者術(shù)中的不良事件分為A 級(jí)、B 級(jí)、C 級(jí)、D 級(jí)、E 級(jí)、F 級(jí)6 個(gè)級(jí)別。A 級(jí)：無(wú)需治療，無(wú)不良后果。B 級(jí)：無(wú)不良后果，僅需臨床觀察。C 級(jí)：需要治療，住院時(shí)間＜48 h。 D 級(jí)：需要進(jìn)一步治療，包括意外增加護(hù)理水平或延長(zhǎng)住院時(shí)間（＞48 h）。E 級(jí)：出現(xiàn)永久性不良后遺癥。F 級(jí)：患者死亡。術(shù)后對(duì)兩組患者均進(jìn)行12 個(gè)月的隨訪，比較其術(shù)前、術(shù)后3 個(gè)月、6 個(gè)月及12 個(gè)月的癥狀評(píng)分和子宮肌瘤癥狀和健康相關(guān)生活質(zhì)量問(wèn)卷（Uterine Fibroid Symptom and Healthrelated Quality of Life，UFS-QOL）評(píng)分，比較其術(shù)后3 個(gè)月、6 個(gè)月及12 個(gè)月子宮體積縮小率和病灶體積縮小率。癥狀評(píng)分的總分為100 分，患者的評(píng)分越高表示其臨床癥狀越嚴(yán)重。UFS-QOL 包括月經(jīng)量增多、下腹部不適、經(jīng)血成塊等指標(biāo)，患者的評(píng)分越高表示其生活質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 17.0（IBM，Amonk,NY）軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、頻率表述，組間比較采用行×列表χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GnRH-a 聯(lián)合組患者治療前及GnRH-a 注射3 針后瘤體內(nèi)部血供等級(jí)的比較

GnRH-a 注射3 針后，GnRH-a 聯(lián)合組患者瘤體內(nèi)部的血供等級(jí)較治療前明顯下降，其中8 例患者瘤體內(nèi)部的Ⅲ級(jí)血供下降至Ⅱ級(jí)或Ⅰ級(jí)。詳見(jiàn)表2。

表2 GnRH-a 聯(lián)合組患者治療前及GnRH-a 注射3 針后瘤體內(nèi)部血供等級(jí)的比較（例）

2.2 兩組患者治療后子宮肌瘤的消融率及術(shù)中能效因子的比較

隨著兩組患者子宮肌瘤血供級(jí)別的增加，其子宮肌瘤的消融率逐步下降。治療后，GnRH-a 聯(lián)合組患者子宮肌瘤的消融率高于單獨(dú)HIFU 組患者，但組間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。GnRH-a 聯(lián)合組患者術(shù)中的能效因子低于單獨(dú)HIFU 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后子宮肌瘤的消融率及術(shù)中能效因子的比較（± s）

表3 兩組患者治療后子宮肌瘤的消融率及術(shù)中能效因子的比較（± s）

注：* 與單獨(dú)HIFU 組相比，P ＞0.05；＃與單獨(dú)HIFU 組相比，P ＜0.05。

組別 子宮肌瘤的消融率（%）能效因子（J·mm-3）單獨(dú)HIFU 組（n=60） 74.66±14.6713.08±18.96 GnRH-a 聯(lián)合組（n=60） 81.43±11.61*8.37±25.37＃

2.3 兩組患者術(shù)中不良事件的發(fā)生率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較

GnRH-a 聯(lián)合組患者術(shù)中不良事件的發(fā)生率低于單獨(dú)HIFU 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表4。術(shù)中兩組患者中共有58 例（占48.33%）患者出現(xiàn)不良事件，按照SIR 分類(lèi)，其中發(fā)生A 類(lèi)不良事件的患者有49 例（占40.83%），發(fā)生B 類(lèi)不良事件的患者有7 例（占5.83%），發(fā)生C 類(lèi)不良事件的患者有2 例（占1.67%），無(wú)患者發(fā)生D 類(lèi)、E 類(lèi)或F 類(lèi)不良事件。A 類(lèi)不良事件主要為下腹痛（占40.82%），發(fā)生此類(lèi)不良事件的患者在術(shù)后3 d 內(nèi)未經(jīng)任何治療自行恢復(fù)。在發(fā)生B 類(lèi)不良事件的患者中，有3 例患者發(fā)生下腹痛（疼痛級(jí)別較重），有2 例患者發(fā)生骶骨疼痛，有2 例患者發(fā)生臀部其他部位疼痛，這7 例患者經(jīng)對(duì)癥處理后疼痛均得到緩解。在發(fā)生C類(lèi)不良事件的2 例患者中，有1 例患者發(fā)生皮膚燒傷（淺Ⅱ度燒傷），經(jīng)創(chuàng)面清潔換藥處理后燒傷皮膚再生修復(fù)；有1 例患者出現(xiàn)腿部麻木和疼痛，考慮發(fā)生坐骨神經(jīng)損傷，采用非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAID）治療后癥狀得到緩解。GnRH-a 聯(lián)合組患者在采用GnRH-a治療期間均出現(xiàn)了閉經(jīng)癥狀（停藥2 個(gè)月左右月經(jīng)均恢復(fù)正常），其中有3 例患者出現(xiàn)不同程度的情緒波動(dòng)、潮熱、多汗、失眠等更年期癥狀，予以口服坤泰膠囊后癥狀好轉(zhuǎn)。

表4 兩組患者術(shù)中不良事件的發(fā)生率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較[例（%）]

2.4 兩組患者手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較

術(shù)前，兩組患者的癥狀評(píng)分、UFS-QOL 評(píng)分相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后3 個(gè)月、6 個(gè)月及12 個(gè)月，兩組患者的癥狀評(píng)分均低于術(shù)前，其QUL 評(píng)分均高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后3 個(gè)月、6 個(gè)月及12 個(gè)月，GnRH-a 聯(lián)合組患者的癥狀評(píng)分均低于單獨(dú)HIFU 組患者，其UFS-QOL評(píng)分均高于單獨(dú)HIFU 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后6 個(gè)月及12 個(gè)月，兩組患者的子宮體積縮小率和病灶體積縮小率均高于術(shù)后3 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后6 個(gè)月及12 個(gè)月，GnRH-a 聯(lián)合組患者的子宮體積縮小率和病灶體積縮小率均高于單獨(dú)HIFU 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較（± s）

表5 兩組患者手術(shù)前后各項(xiàng)指標(biāo)的比較（± s）

注：a 與本組術(shù)前相比，P ＜0.05 ；c 與本組術(shù)后3 個(gè)月相比，P ＜0.05；b 與單獨(dú)HIFU 組術(shù)后同一時(shí)間點(diǎn)相比，P ＜0.05。

組別 時(shí)間 癥狀評(píng)分（分）UFS-QOL 評(píng)分（分） 子宮體積縮小率（%） 病灶體積縮小率（%）單獨(dú)HIFU 組（n=60）術(shù)前64.36±14.2047.25±16.47--術(shù)后3 個(gè)月43.11±13.21a61.67±12.13a21.22±11.1328.67±14.63術(shù)后6 個(gè)月31.14±13.68a70.31±14.26a30.06±9.99c37.72±12.68c術(shù)后12 個(gè)月38.16±16.12a79.37±13.13a32.42±15.03c38.96±17.29c GnRH-a 聯(lián)合組（n=60）術(shù)前60.33±17.5141.47±16.19--術(shù)后3 個(gè)月32.22±13.68ab70.63±12.67ab27.81±3.7838.52±19.15術(shù)后6 個(gè)月18.18±8.45ab84.14±10.57ab35.47±3.39cb42.48±4.72cb術(shù)后12 個(gè)月20.11±11.43ab87.23±12.43ab37.43±11.12cb48.96±12.11cb

3 討論

子宮肌瘤是育齡女性最常見(jiàn)的一種生殖器官良性腫瘤。從最近幾年的報(bào)告來(lái)看，子宮肌瘤的發(fā)生率呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。臨床上治療子宮肌瘤的方法有藥物療法、手術(shù)療法及介入療法等，但這些方法均有其各自的不足之處。近年來(lái)隨著我國(guó)二胎及三胎政策的開(kāi)放，很多子宮肌瘤患者都更傾向于選擇對(duì)身體創(chuàng)傷較小的治療方法。HIFU 消融術(shù)是通過(guò)將體外超聲波聚焦于人體內(nèi)的病灶部位，使病灶凝固性壞死，從而達(dá)到無(wú)創(chuàng)治療目的的一種治療手段。用HIFU 消融術(shù)治療子宮肌瘤的安全性及有效性已得到了臨床證實(shí)。但在治療中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于一些子宮肌瘤內(nèi)部血供十分豐富的患者來(lái)說(shuō)，由于其子宮肌瘤內(nèi)部的血流速度較快，因此行HIFU 消融術(shù)時(shí)流動(dòng)的血液會(huì)帶走一部分的能量，使得治療溫度下降，從而導(dǎo)致超聲治療的效果降低[4-5]。本研究的結(jié)果顯示，治療后GnRH-a 聯(lián)合組患者瘤體內(nèi)部的血供等級(jí)較治療前明顯下降，其術(shù)中的能效因子、不良事件的發(fā)生率、術(shù)后的癥狀評(píng)分、UFS-QOL 評(píng)分、子宮體積縮小率和病灶體積縮小率均優(yōu)于單獨(dú)HIFU 組患者。提示用HIFU 消融術(shù)聯(lián)合GnRH-a 治療子宮肌瘤能有效減少肌瘤內(nèi)部的血供，提高患者的療效。隨著子宮肌瘤內(nèi)部血供的增加，其消融率會(huì)逐步下降。相關(guān)的研究表明，單純的HIFU輻照只能破壞直徑＜2mm 的腫瘤滋養(yǎng)血管[6]。找到一種能夠減少肌瘤內(nèi)部血供的方法，就能增加超聲能量的沉積，提高消融效率。GnRH-a 是GnRH 的合成類(lèi)似物，可抑制子宮肌瘤的生長(zhǎng)。《子宮肌瘤的診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中指出，GnRH-a 可縮小子宮肌瘤的體積。有研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-a 縮小肌瘤是通過(guò)減少肌瘤中的血管數(shù)量和肌瘤的血供來(lái)實(shí)現(xiàn)的[7]。楊振華等[8]研究發(fā)現(xiàn)，行HIFU 消融術(shù)前使用曲普瑞林（一種GnRH-a）對(duì)子宮肌瘤患者進(jìn)行輔助治療，可明顯縮短其手術(shù)的時(shí)間及輻照的時(shí)間，降低其并發(fā)癥的發(fā)生率。這與本研究的結(jié)果大致相同。Yang 等[9]對(duì)18例T2WI 表現(xiàn)為均勻高信號(hào)的癥狀性子宮肌瘤患者進(jìn)行研究，先采用GnRH-a 對(duì)其進(jìn)行3 個(gè)月的治療，再對(duì)其實(shí)施IFU 消融術(shù)，結(jié)果顯示患者的療效十分理想。本研究中GnRH-a 聯(lián)合組患者術(shù)中的不良事件明顯少于單獨(dú)HIFU 組患者，考慮可能與GnRH-a 聯(lián)合組患者術(shù)中消融的時(shí)間更短、能效因子更低有關(guān)[10]。

綜上所述，用HIFU 消融術(shù)聯(lián)合GnRH-a 治療不同等級(jí)血供子宮肌瘤的效果顯著，能有效減少肌瘤內(nèi)部的血供及術(shù)中所需的能量，促使子宮和病灶的體積縮小，降低患者術(shù)中不良事件的發(fā)生率，減輕其臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量。本研究也存的一定的不足之處，如不同等級(jí)血供子宮肌瘤術(shù)后的改變情況、消融率、能效因子等因本研究中的樣本量較小而未詳細(xì)進(jìn)行分層對(duì)比，這有待于今后通過(guò)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)行比較分析。