氫嗎啡酮與嗎啡PCIA滴定治療癌痛的效果對比

李曉霞，毛 勇，黃佑慶，李金芩，楊衛(wèi)林，查國彥，馬 克★

（1.云南新昆華醫(yī)院，云南 昆明 650000；2.云南省腫瘤醫(yī)院，云南 昆明 650000；3.昆明醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，云南 昆明 650000）

據(jù)統(tǒng)計，癌癥患者癌性疼痛（癌痛）的發(fā)生率為33% ～64%。癌痛的發(fā)生率與癌癥患者的腫瘤分期密切相關(guān)。研究指出，中晚期癌癥患者癌痛的發(fā)生率高達70%，且疼痛劇烈，嚴重影響其生存質(zhì)量[1]。有效地控制及管理癌痛在晚期癌癥患者的姑息治療中具有至關(guān)重要的作用。由于阿片類藥物的臨床鎮(zhèn)痛效果和安全性存在較大的個體差異，因此必須通過滴定的方式獲得個體化劑量。滴定是優(yōu)化癌痛管理的關(guān)鍵。文獻報道，將阿片類藥物與病人自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）聯(lián)合使用能快速簡便地實施藥物劑量滴定，鎮(zhèn)痛效果好且副作用少[2-3]。相關(guān)的研究顯示，與嗎啡相比，氫嗎啡酮具有起效快、鎮(zhèn)痛效果強、鎮(zhèn)痛作用無上限、代謝物無活性及副作用少等優(yōu)勢[4-7]。目前，在癌痛的治療中關(guān)于氫嗎啡酮和嗎啡靜脈滴定效果比較的臨床研究較少，多數(shù)相關(guān)研究均是針對術(shù)后疼痛或未使用PCIA 方法而設計的?；诖?，本研究將100 例癌痛患者作為觀察對象，比較用氫嗎啡酮與嗎啡對此類患者實施PCIA 滴定的效果

1 資料與方法

1.1 基線資料

選擇2019 年8 月至2021 年4 月在云南省某三級醫(yī)院緩和醫(yī)學中心安寧病房住院的100 例癌痛患者作為研究對象。其納入標準是：病情符合晚期癌癥的診斷標準；在過去24 h 內(nèi)有癌痛且疼痛數(shù)字評分法（NRS）評分≥7 分；在過去24 h 內(nèi)口服藥物滴定后疼痛控制仍不滿意，或難以忍受口服阿片類藥物或外用芬太尼貼劑引起的副作用；無藥物濫用史或酒精成癮史；知曉本研究內(nèi)容，并簽署了自愿參與本研究的知情同意書。其排除標準是：存在嚴重的肝腎功能不全；存在意識障礙或認知功能障礙；治療期間使用了可影響阿片類藥物藥效學的藥物，如利福平、巴比妥類藥物苯妥英鈉、苯二氮 類藥物等；病歷資料缺失。隨機將其分為對照組和觀察組，每組各有患者50 例。在對照組患者中，有男31 例，女19 例；其平均年齡為（56.64±6.32）歲；其中，阿片類藥物耐受患者有17 例，阿片類藥物不耐受患者有33 例。在觀察組患者中，有男29 例，女21 例；其平均年齡為（56.03±6.19）歲；其中，阿片類藥物耐受患者有17例，阿片類藥物不耐受患者有33 例。兩組患者的年齡、性別、阿片類藥物耐受情況、癌痛程度、原發(fā)腫瘤類型及腫瘤器官轉(zhuǎn)移等情況相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患者完成入院評估后即采取PCIA 滴定。用嗎啡對對照組患者實施PCIA 滴定，方法是：取嗎啡350 mg，用生理鹽水稀釋到100 mL。阿片類藥物不耐受患者的PCIA 劑量為3.5 mg/次，鎖定時間為15 min；阿片類藥物耐受患者的PCIA 劑量為過去24 h 內(nèi)使用阿片類藥物劑量的10%，鎖定時間為15 min。用氫嗎啡酮對觀察組患者實施PCIA 滴定，方法是：取氫嗎啡酮20 mg，用生理鹽水稀釋到100 mL。阿片類藥物不耐受患者的PCIA 劑量為0.5 mg/ 次，鎖定時間為15 min ；阿片類藥物耐受患者的PCIA 劑量為過去24 h 內(nèi)使用阿片類藥物劑量的10%，鎖定時間為15 min。兩組患者均不設置背景劑量。

1.3 觀察指標

比較兩組患者中阿片類藥物耐受及不耐受患者的各項臨床指標，包括滴定成功時間、滴定成功劑量、24 h 用藥劑量、24 hPCIA 次數(shù)及不良反應（如惡心嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制等）的發(fā)生次數(shù)。滴定成功時間是指從滴定開始到疼痛控制平穩(wěn)的時間。疼痛控制平穩(wěn)是指患者間隔15 min連續(xù)兩次NRS 評分≤3 分且連續(xù)觀察24 h 未再出現(xiàn)NRS 評分＞3 分的情況。若患者再次出現(xiàn)NRS 評分＞3分的情況，則累計計時直至再次達到疼痛緩解（NRS評分≤3 分）。比較兩組患者中阿片類藥物耐受及不耐受患者滴定前后的NRS 評分。

1.4 統(tǒng)計學方法

用SPSS 25.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計量資料用均數(shù)± 標準差（±s）表示，組間比較用t檢驗，計數(shù)資料用% 表示，組間比較用χ2 檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中阿片類藥物耐受患者各項臨床指標的比較

與對照組患者中的阿片類藥物耐受患者相比，觀察組患者中的阿片類藥物耐受患者其滴定成功時間更短，滴定成功劑量和24 h 用藥劑量均更小，24 hPCIA次數(shù)更少，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者中阿片類藥物耐受患者治療期間不良反應的發(fā)生次數(shù)相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者中阿片類藥物耐受患者各項臨床指標的比較（± s）

表1 兩組患者中阿片類藥物耐受患者各項臨床指標的比較（± s）

組別 滴定成功時間（h）滴定成功劑量（mg） 24 h 用藥劑量（mg）24 hPCIA 次數(shù)（次）不良反應的發(fā)生次數(shù)（次）對照組（n=17） 1.05±0.2514.22±3.9331.94±5.097.40±1.9381.88±0.328觀察組（n=17） 0.63±0.131.25±0.263.56±0.796.57±1.6331.98±0.143 t 值6.08813.16322.0243.717-1.861 P 值 ＜0.001 ＜0.001＜0.0010.001 0.073

2.2 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者各項臨床指標的比較

與對照組患者中的阿片類藥物不耐受患者相比，觀察組患者中的阿片類藥物不耐受患者其滴定成功劑量和24 h 用藥劑量均更小，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者中阿片類藥物不耐受患者的滴定成功時間、24 hPCIA 次數(shù)、治療期間不良反應的發(fā)生次數(shù)相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者各項臨床指標的比較（± s）

表2 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者各項臨床指標的比較（± s）

組別 滴定成功時間（h） 滴定成功劑量（mg）24 h 用藥劑量（mg）24 hPCIA 次數(shù)（次）不良反應的發(fā)生次數(shù)（次）對照組（n=33） 0.63±0.148.80±1.9822.91±0.546.55±1.581.94±0.24觀察組（n=33） 0.58±0.121.15±0.233.15±0.816.30±1.611.97±0.17 t 值1.66122.04520.2730.617-0.583 P 值0.102 ＜0.001＜0.0010.540 0.562

2.3 兩組患者中阿片類藥物耐受患者滴定前后NRS 評分的比較

滴定前，兩組患者中阿片類藥物耐受患者的NRS評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。滴定后，兩組患者中阿片類藥物耐受患者的NRS 評分均下降至3 分以內(nèi)，提示用氫嗎啡酮與嗎啡對阿片類藥物耐受的癌痛患者實施PCIA 滴定的效果均較好。滴定后，與對照組患者中的阿片類藥物耐受患者相比，觀察組患者中的阿片類藥物耐受患者其NRS 評分更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者中阿片類藥物耐受患者滴定前后NRS 評分的比較（分，± s）

表3 兩組患者中阿片類藥物耐受患者滴定前后NRS 評分的比較（分，± s）

組別 滴定前的NRS 評分 滴定后的NRS 評分對照組（n=17） 8.18±1.242.29±0.85觀察組（n=17） 7.88±1.221.59±0.62 t 值0.6982.771 P 值0.490 0.010

2.4 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者滴定前后NRS 評分的比較

滴定前，兩組患者中阿片類藥物不耐受患者的NRS 評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。滴定后，兩組患者中阿片類藥物不耐受患者的NRS 評分均下降至2 分以內(nèi)，提示用氫嗎啡酮與嗎啡對阿片類藥物不耐受的癌痛患者實施PCIA 滴定的效果均較好。滴定后，兩組患者中阿片類藥物不耐受患者的NRS 評分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者滴定前后NRS 評分的比較（分，± s）

表4 兩組患者中阿片類藥物不耐受患者滴定前后NRS 評分的比較（分，± s）

組別 滴定前的NRS 評分 滴定后的NRS 評分對照組（n=33） 6.79±1.471.94±0.75觀察組（n=33） 6.85±1.441.64±0.55 t 值-0.1691.877 P 值0.8860.065

3 討論

近年來隨著癌癥患者數(shù)量的增加，癌痛已成為世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題。盡管現(xiàn)階段癌癥在診斷和治療方面均取得了一定進步，但癌痛的控制仍是一項全球性的挑戰(zhàn)[8-9]。癌癥患者隨著病情的進展，易出現(xiàn)多器官功能受損、吞咽困難等情況，使其在口服阿片類藥物后常出現(xiàn)難以改善的惡心嘔吐，且其通常不能耐受芬太尼透皮貼劑，因此可導致其頻繁、短暫地出現(xiàn)爆發(fā)痛，嚴重影響其生存質(zhì)量[10]。PCIA 技術(shù)的出現(xiàn)改變了阿片類藥物的給藥途徑及方式，可避免晚期癌癥患者出現(xiàn)口服藥物困難、頻繁爆發(fā)痛控制困難的情況，其在癌痛的治療中被認為是一種有效且實用的技術(shù)手段[11]。目前，嗎啡被廣泛應用于癌痛的治療中，而氫嗎啡酮通常被視為二線藥物[12-13]。但在美國、加拿大和英國，氫嗎啡酮已成為治療癌痛的主流選擇[14]。本研究中，觀察組患者的滴定成功時間（指阿片類藥物耐受患者的滴定成功時間）、滴定藥物劑量均優(yōu)于對照組患者。這一結(jié)果的出現(xiàn)可能與氫嗎啡酮和嗎啡的化學結(jié)構(gòu)不同有關(guān)。氫嗎啡酮與嗎啡的區(qū)別在于6- 酮基的存在及分子7 ～8 位上雙鍵的氫化，使得氫嗎啡酮具有中等親脂性，易透過血腦屏障，快速推注后能迅速在大腦中分布，產(chǎn)生比嗎啡更好的效果，因此其鎮(zhèn)痛起效時間更短，在控制爆發(fā)痛方面優(yōu)于嗎啡[15-16]。嗎啡可與幾乎所有類型的阿片樣物質(zhì)結(jié)合，而氫嗎啡酮主要激動阿片受體，這使其效力比嗎啡高5 ～10 倍，鎮(zhèn)痛效價大大提高。高效的阿片類藥物在等效劑量下產(chǎn)生的耐受性較低，用藥量更小[17-19]。相關(guān)的研究顯示，患者在大劑量應用氫嗎啡酮后其血藥濃度可在20 min 內(nèi)達到峰值，而等量的嗎啡則需要94 min 才能達到峰值。在標準的6 ～10 min 給藥間隔時間內(nèi)，PCIA 按壓疊加后嗎啡可能會導致更多的副作用[20]。本研究在24 h 滴定的過程中，對照組患者與觀察組患者均未出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應，這可能與觀察的時間尚短有關(guān)。晚期癌癥患者的并發(fā)癥較多且對藥物的耐受性差，故鎮(zhèn)痛藥物的選擇范圍較窄[12]。與嗎啡相比，氫嗎啡酮在體內(nèi)的清除速率更快，可通過肝臟大量代謝，其代謝產(chǎn)物無活性，不易蓄積，可有效減少藥物本身引起的不良反應及藥物濃度相關(guān)不良反應[21-22]。在尿液中，僅有少量的氫嗎啡酮以原型排出。在合并有腎功能衰竭癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療中，氫嗎啡酮的有效性和安全性均優(yōu)于嗎啡。因氫嗎啡酮比嗎啡更接近二氫嗎啡，因此其導致的惡心、嘔吐等副作用較嗎啡更少。此外，嗎啡還可誘導組胺釋放，其引發(fā)皮膚瘙癢的可能性較大[23-24]。氫嗎啡酮比嗎啡具有更好的理化、藥代動力學和藥效學性質(zhì)，在減少阿片類藥物耐受性和減小有效鎮(zhèn)痛劑量方面顯示出明顯的優(yōu)勢，可長期使用，且適用人群較廣。在癌痛患者的鎮(zhèn)痛治療中，氫嗎啡酮可作為一線藥物使用，其在發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果的同時還可起到改善患者不良情緒的作用[22,24]。

綜上所述，用氫嗎啡酮與嗎啡對癌痛患者實施PCIA 滴定均是安全有效的，其中氫嗎啡酮在快速鎮(zhèn)痛中更顯優(yōu)勢，滴定成功的時間更短，滴定藥量更少，且能更有效地減輕阿片類藥物耐受患者癌痛的程度。但本研究納入的患者均為晚期癌癥患者，樣本覆蓋不充分，今后應納入各階段的癌癥患者，進行多中心、大樣本的研究，以更加全面、客觀地進行比較分析。