血清糖類抗原125及基質金屬蛋白酶-9檢測在胎盤早剝預測中的價值分析

藺軍敏，李春華

(復旦大學附屬中山醫(yī)院青浦分院婦產科，上海 201700)

胎盤早剝是妊娠婦女妊娠20周后或分娩期正常位置的胎盤在胎兒娩出前部分或全部脫離子宮壁[1]。有陰道出血癥狀，常伴隨腹痛。多普勒超聲對胎盤早剝具有一定預測作用，但研究表明，其準確性不高。目前國外研究圍繞生化指標對胎盤早剝預測作用進行研究，國內相關研究較少。血清糖類抗原125(Cancer antigen 125,CA125)是一種重要腫瘤標志物，在胚胎組織發(fā)育時形成高分子糖蛋白[2]?；|金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)與滋養(yǎng)細胞侵襲能力密切相關，研究表明與胎盤早剝有關[3]，是早期診斷胎盤早剝的重要指標。大量臨床數據表明，胎盤早剝孕婦血清CA125、MMP-9水平均有異常，且于孕早期即可發(fā)生變化[4]，但二者聯(lián)合預測胎盤早剝的發(fā)生未見學者研究。因此本研究通過測定孕婦血清CA125、MMP-9水平，并通過Logistic建立數學模型，產生一組新變量，運用ROC 曲線探討它們在胎盤早剝預測及早期診斷中的價值，為臨床診斷和治療提供新的研究方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年9月至2018年6月胎盤早剝孕婦91例為胎盤早剝組，年齡20～35歲，平均(23.44±4.12)歲；其中陰道分娩80例，剖宮產11例；初產婦78例，經產婦13例；體重指數(BMI)23.23～7.14 kg/m2，平均(25.18±4.13)kg/m2；孕周27～37周、平均(33.11±1.32)周。病例納入標準：入組孕婦孕周均>28周；均為單胎妊娠；入組孕婦均伴有陰道出血，子宮體壓痛，后背痛，不明原因胎兒窘迫，宮縮頻繁，張力增加等臨床癥狀中的幾項或全部。排除標準：伴有原發(fā)性高血壓、糖尿病者；伴有心臟病、腎炎及腫瘤等實質性器官病變者；存在吸煙、飲酒嗜好者。另選同期正常陰道分娩或剖宮產胎盤正常孕婦的85例作為對照組，年齡21～33歲，平均(24.16±4.11)歲；其中陰道分娩73例，剖宮產12例；初產婦76例，經產婦9例；BMI 22.91～26.85 kg/m2，平均(25.49±1.23)kg/m2；孕周26～37周，平均(32.86±1.41)周。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象對本研究知情同意且簽署知情同意書。兩組孕婦年齡、孕周、BMI、是否初次生產、分娩方式比較無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 檢測方法

1.2.1 標本采集：所有研究對象入院后于分娩前抽取肘靜脈血5 ml，貼好標簽后，4 ℃、3000 r/min離心條件下離心20 min，吸取上清與EP管內，與-20 ℃保存待測。

1.2.2 檢測指標：采用酶聯(lián)免疫法檢測血清中CA125、MMP-9水平，試劑盒分別為IL-5 Receptor(CA125)酶免試劑盒(上海逸晗生物科技有限公司)；人MMP-9 ELISA檢測試劑盒(上海鈺博生物科技有限公司)，嚴格按照操作說明書進行。

2 結 果

2.1 兩組血清CA125、MMP-9水平比較 胎盤早剝組血清、對照組CA125水平分別為(168.71±28.11)U/ml、(29.61±4.83)U/ml；兩組MMP-9水平分別為(84.25±12.13)ng/ml，(215.46±35.83)ng/ml。與對照組相比，胎盤早剝組CA125顯著升高(P<0.05)、MMP-9顯著降低(P<0.05)。

2.2 Logistic回歸分析 經Logistics回歸分析，設X1=CA125，X2=MMP-9，得到胎盤早剝預測概率值回歸方程P=1/[1+e-(0.052X1+0.047X2-1.916)]，在SPSS中生成了預測值的新變量Pre-1，即聯(lián)合預測,見表2。

表2 診斷胎盤早剝各生化指標Logistic 回歸分析

2.3 ROC曲線分析CA125、MMP-9及聯(lián)合檢測對胎盤早剝預測作用 SPSS分析顯示：孕婦血清CA125在胎盤早剝預測中曲線下面積為0.875，敏感度為87.9%，特異性為87.1%，血清濃度>95.17 U/ml時有胎盤早剝風險；孕婦血清MMP-9在胎盤早剝診斷中曲線下面積為0.882，敏感度為89.0%，特異性為90.6%，血清濃度<121.21 ng/ml時有胎盤早剝風險，二者聯(lián)合在談判早期預測中曲線下面積為0.965，敏感度93.4%，特異性為90.5%，Pre-1≥0.534時有胎盤早剝風險。CA125診斷結果為97例陽性，其中假陽性為8例，陰性79例，其中假陰性為14例。見表3(見圖1)。

表3 兩種檢測方法在胎盤早剝診斷中的應用價值

圖1 ROC曲線分析

3 討 論

胎盤早剝是指妊娠20周后或分娩期，正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離。發(fā)病率約為0.5%～2.0%，會造成母嬰不良結局[5-7]。臨床主要依靠癥狀與體征觀測，多普勒超聲是近年來發(fā)展迅速用來預測胎盤早剝的方法，但臨床研究表明，對于胎盤早剝的預測多普勒超聲漏診率與誤診率均較高，準確性低，且多普勒超聲操作復雜，檢查花費昂貴，對推廣意義不大。有研究表明，血管底脫膜螺旋小動脈痙攣或硬化，引起遠端毛細血管破裂，血液流向底脫膜層形成血腫，可導致子宮內壁剝離[8-10]。此外吸煙、濫用可卡因也是胎盤早剝危險因素[11]。發(fā)生胎盤早剝，其血清生化指標亦會發(fā)生明顯變化，因其簡單、易操作，目前國外研究圍繞生化指標對胎盤早剝預測作用進行研究，國內相關研究較少。大量臨床數據表明，胎盤早剝孕婦血清CA125、MMP-9水平均有異常，且于孕早期即可發(fā)生變化，由于血清 CA125、MMP-9檢測手段簡單，基層醫(yī)院容易掌握，有利于推廣，但二者聯(lián)合檢測預測胎盤早剝在國內外報道較少。因此本研究通過測定孕婦血清CA125、MMP-9水平，并通過Logistic建立數學模型，產生一組新變量，運用ROC 曲線探討它們在胎盤早剝預測及早期診斷中的價值，為臨床診斷和治療提供新的研究方向。

母體血清中的 CA125 主要來源于蛻膜組織[12-13]，有研究表明，在妊娠前三個月虹膜組織勻漿和足月蛻膜組織提取物中均發(fā)現了高水平CA125[14]。胎盤早剝時底蛻膜出血，蛻膜細胞破壞，滋養(yǎng)細胞與蛻膜細胞分離，CA125 流入孕婦血液參與血液循環(huán)，CA125 水平隨之升高，胎盤剝離面積越大，血液中的 CA125 也就越多，推測CA125 可作為胎盤受損的標志。武軍等[15]研究表明胎盤早剝孕婦CA125水平明顯高于其他原因引起的陰道出血孕婦，對胎盤早剝預測的敏感度與特異性分別為70.0%與94.0%。陳雪茹等[16]通過觀察112例胎盤早剝孕婦與126例無胎盤早剝孕婦血清中CA125水平，并用ROC分析對胎盤早剝預測作用，結果表明胎盤早剝組血清CA125水平顯著高于無胎盤早剝組，ROC曲線顯示AUC值為0.783，診斷準確度為84.45%。本研究顯示，胎膜早剝孕婦血清CA125水平顯著高于胎盤正常者，分析原因可能為孕婦胎盤早剝時，底蛻膜細胞破損，其中CA125隨之流入血液中，導致血清內CA125水平升高。通過ROC曲線分析，曲線下面積為0.875，敏感度為87.9%，特異性為87.1%，血清濃度>95.17 U/ml時有胎盤早剝風險，CA125診斷結果誤診率、漏診率低，準確性高。

滋養(yǎng)層細胞侵襲異常是胎盤早剝的重要發(fā)病機制之一[17]，MMP-9可由滋養(yǎng)層細胞分泌，在滋養(yǎng)細胞侵襲子宮內膜過程中，必須穿過母體細胞基底膜并且降解細胞外基質[18-19]。MMP-9是引起細胞外機制降解的主要酶類之一，因其含有 Zn2+、Ca2+等金屬離子而得名[20]。MMP-9可參與機體的許多生理和病理過程，MMP-9可降解細胞基底膜的主要成分Ⅳ型膠原，增加胚泡植入幾率，有助于胎盤形成[21]。正常妊娠的絨毛組織可分泌MMP-9，分解子宮內膜細胞基底膜，利于胚泡植入和胎盤形成[22]。蔣晶等[23]通過對83例胎膜早剝孕婦與21例非早剝組血清內MMP-9水平進行檢測，表明胎膜早剝組孕婦血清MMP-9水平顯著低于非早剝組。相關研究[24-25]表明妊娠期高血壓疾病患者絨毛合體滋養(yǎng)細胞MMP-9表達水平下降，影響胎盤著床，血管重建，進而胎盤供血、供氧能力不足，使血管內皮發(fā)生損傷，導致胎盤早剝。另有學者研究指出，妊娠期高血壓患者胎盤早剝發(fā)生前，患者機體內MMP-9水平顯著下降[26]。有學者研究指出，在妊娠期高血壓患者中可通過監(jiān)測MMP-9水平預測胎盤早剝發(fā)生風險[27]。本研究中，胎盤早剝孕婦血清內MMP-9水平顯著低于胎盤正常者，與相關研究相符。對本研究通過Logistic回歸分析得到CA125、MMP-9聯(lián)合預測回歸方程為P=1/[1+e-(0.05X1+799.24X2-10.821)]，曲線下面積為0.965，敏感度、特異性良好，對胎盤早剝預測作用優(yōu)于CA125或MMP-9單一指標。若有有1例產前出血孕婦血清CA125濃度為30.19 U/ml，MMP-9濃度為79.9 mg/ml，預測概率為P=0.759，遠高于CA125或MMP-9單一值預測概率0.537、0.492。

綜上所述，聯(lián)合檢測血清CA125與MMP-9能很好地預測孕婦胎盤早剝風險，效果優(yōu)于CA125或MMP-9單一預測，有助于提高診斷的準確性與科學性。本研究存在一定不足，樣本數量過少，需進一步擴大樣本。