小細(xì)胞肺癌藥物治療研究進展

孟璠璐,劉 瑜,程 軒,姚俊濤

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.西安交通大學(xué)附屬陜西省腫瘤醫(yī)院，陜西 西安710061)

據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肺癌占2020年全球新發(fā)癌癥病例的11.4%，位居第二，然而其病死率仍位居首位[1]。

小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)約占肺癌的13%～15%[2]，由于其在胸腔內(nèi)的快速增長、肺外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移早、高度血管化、基因組不穩(wěn)定性等特點，患者病情進展迅速，五年生存率僅5%左右[2]。SCLC治療方式的選擇與分期密切相關(guān)，目前臨床上多采用美國退伍軍人肺癌協(xié)會(VALG)的二期分法與TNM分期相結(jié)合的方法，將SCLC分為局限期(Limitied stage)和廣泛期(Extensive stage)。其中ES-SCLC患者2年生存率僅為5.2%～19.5%[3]。約2/3的患者在首次就診時已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]?；赟CLC的高復(fù)發(fā)率和易早期轉(zhuǎn)移等特點，可用于改善生存預(yù)后的治療方案有限。在長達30多年的時間內(nèi)，SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療一直是依托泊苷聯(lián)合含鉑雙藥化療，盡管對初始化療有較高反應(yīng)率，多數(shù)患者在治療后短時間內(nèi)出現(xiàn)疾病進展。二線治療藥物有限，且復(fù)發(fā)后療效較差。拓?fù)涮婵翟赟CLC的二線治療中客觀緩解率(Object response rate,ORR)為7%～24%[5-6]，但血液毒性大，如何擴大SCLC患者的生存獲益仍是亟需解決的問題。

1 化療藥物研究進展

SCLC被認(rèn)為是最具侵襲性的肺癌亞型，一線治療失敗后，有效二線治療藥物的研究甚少。Lurbinectedin作為一種新型抗腫瘤化療藥物，在SCLC的二線治療中取得良好療效。Lurbinectedin是一種RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑，可以通過多種途徑選擇性抑制腫瘤依賴的致癌基因轉(zhuǎn)錄過程，并抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過程及炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[7]。

在一項Ⅱ期的籃子研究(NCT02454972)中，納入105例經(jīng)一線含鉑治療后疾病進展的ES-SCLC患者，其中57.0%患者為鉑敏感型，43.0%患者為鉑耐藥型。結(jié)果表明，Lurbinectedin在總?cè)巳褐锌偩徑饴?Overall response,OR)為35.2%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)為68.6%，中位無進展生存期(Median progression free survival，mPFS)為3.9個月，中位總生存期(Median overall survival，mOS)為9.3個月。亞組分析表明鉑敏感人群中OR為22.2%，鉑耐藥人群中OR為45.0%[8]。但在另一項Ⅲ期研究[9](ATLANTIS;NCT02566993)中Lurbinectedin+多柔比星，未取得顯著的陽性結(jié)果。然而既往研究顯示Lurbinectedin可能會通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，血管生成和免疫抑制影響腫瘤微環(huán)境，提示在Lurbinectedin聯(lián)合免疫抑制劑或抗血管藥物上仍是具有前景的研究方向。

2 PARP抑制劑研究進展

聚腺苷二磷酸核糖多聚酶(Poly ADP-ribose polymeras,PARP)可以識別并修復(fù)DNA的單鏈損傷，當(dāng)PARP出現(xiàn)功能受損，單鏈DNA損傷不斷地累積，導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂。這種損傷可以通過同源重組修復(fù)(Homologous recombination repair,HRR)的途徑，但如果HRR也發(fā)生缺陷，將導(dǎo)致斷裂的雙鏈DNA損傷修復(fù)途徑缺失，進而引起細(xì)胞凋亡。乳腺癌易感基因(Breast cancer susceptibility gene,BRCA)1/2是HRR途徑中的兩個關(guān)鍵基因，因此在存在(BRCA)1/2突變的腫瘤中，應(yīng)用PARP抑制劑可合成致死作用[10]。PARP1和PARP2作為我們目前研究最多的兩個PARP家族成員，在Byers等[11]的研究中發(fā)現(xiàn)PARP1在SCLC中高水平表達，提示PARP1可作為SCLC的潛在治療靶點。目前，PARP抑制劑如Olaparib、Talazoparib、Veliparib等，均在SCLC中展開廣泛探索。

在Ⅰ期研究中，對于既往未經(jīng)過治療的SCLC患者，Veliparib聯(lián)合EP方案安全性可控。Ⅱ期的研究ECOG-ACRIN 2511[12]探索Veliparib或安慰劑聯(lián)合順鉑和依托泊苷(CE)在ES-SCLC中的療效。研究納入128例患者，CE+V組(n=58)和CE+P組(n=60)，兩組的mPFS(6.1個月與5.5個月，P=0.06)，mOS(10.3個月與8.9個月，P=0.17)，ORR(71.9%與65.6%，P=0.57)。

除了在一線治療中進行相應(yīng)探索，在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌中也展開相關(guān)研究。一項Ⅱ期研究探索Veliparib或安慰劑聯(lián)合替莫唑胺的療效，主要研究終點是4個月時的PFS，結(jié)果顯示，兩組的mPFS(3.8個月與2.0個月)，mOS(8.2個月與7.0個月，P=0.50)[13]。既往研究SLFN11基因的表達與腫瘤細(xì)胞對化療敏感性相關(guān)[14]。在該研究中觀察到SLFN-11表達陽性的患者PFS及OS顯著延長，Veliparib組mPFS為5.7個月，安慰劑組PFS為3.6個月(P=0.009)，兩組的mOS分別為12.2個月及7.5個月(P=0.014)。這提示SLFN-11可能會作為預(yù)測PARP抑制劑在SCLC療效的生物學(xué)標(biāo)志物。

目前，PARP抑制劑在小細(xì)胞肺癌開展的研究多為Ⅰ/Ⅱ期研究，其聯(lián)合化療或免疫治療的療效還有待進一步探索，期待更多臨床數(shù)據(jù)為PARP抑制劑治療SCLC患者提供證據(jù)支持。

3 抗血管生成藥物研究進展

血管生成指在原有血管基礎(chǔ)上通過內(nèi)皮細(xì)胞增值遷移等過程生成血管[15]，腫瘤的血管生成與腫瘤細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)。由于腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)雜亂，且腫瘤細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶類等物質(zhì)可降解血管外基質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞易于進入血液循環(huán)，為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供了條件[15]。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成的關(guān)鍵因子之一。SCLC高表達VEGF及其受體、干細(xì)胞因子和c-Kit等[16]，因此，抗血管生成成為一種潛在治療策略。

恩度和貝伐珠單抗是現(xiàn)階段臨床上廣泛使用的抗血管生成藥物，有效的改善了晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的生存率。但在ES-SCLC的治療中并未明顯改善患者的PFS和OS。

安羅替尼(Anlotinib)是由我國自主研發(fā)的一種新型的抗腫瘤藥物，作為一款多靶點酪氨酸酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)，無論是體內(nèi)還是體外，均可有效抑制VEGF/PDGF-BB/FGFR所介導(dǎo)調(diào)控的腫瘤血管生成調(diào)控通路[17]。ALTER1202研究評估Anlotinib治療三線及以上SCLC患者的療效。入組120例患者，安羅替尼組(n=81)較安慰劑組(n=38)，顯著延長PFS 3.4個月(4.1個月與0.7個月，P<0.0001)，延長OS 2.4個月(7.3個月與4.9個月，P=0.0029)。Anlotinib組DCR也顯著高于安慰劑組(71.6% 與 13.2%)[18]，顯示了其特有的抗腫瘤療效?；谠撗芯浚珹nlotinib已在我國被批準(zhǔn)用于進展或復(fù)發(fā)的SCLC患者的三線治療，填補了我國在小細(xì)胞肺癌三線治療的空白。

除此之外，還有帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼等藥物均在小細(xì)胞肺癌中開展相關(guān)研究，但其療效并不盡如人意。抗血管生成機制復(fù)雜，針對靶點眾多，如何選取針對性的生物學(xué)標(biāo)志物，增加患者的療效有待進一步研究。

4 免疫治療藥物研究進展

一直以來，小細(xì)胞肺癌被認(rèn)為具有免疫原性，基因組表現(xiàn)出極高的突變率[19]。且既往研究表明免疫治療的療效與腫瘤突變負(fù)荷(Tumor mutation burden,TMB)呈正相關(guān)[20]，這表示免疫治療是治療小細(xì)胞肺癌的一種可行方法。目前免疫治療藥物包含免疫檢查點抑制劑、溶瘤病毒、腫瘤疫苗等，其中以“細(xì)胞程序性死亡受體/配體(Programmed cell death protein 1,PD-1/programmed cell death protein ligand 1,PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)”研究最為頻繁。

4.1 CTLA-4抑制劑 CTLA-4是T細(xì)胞上的一種跨膜受體，在T細(xì)胞活化的早期階段起調(diào)節(jié)作用。CTLA-4與其配體CD80/CD86結(jié)合可以抑制T細(xì)胞的活化，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性[19]。Ipilimumab作為全球首個CTLA-4抑制劑，Reck等[21]在一項Ⅲ期研究中評估了在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合Ipilimumab治療ES-SCLC患者的療效和安全性。結(jié)果顯示：Ipilimumab聯(lián)合治療組的mOS與對照組相比無明顯提高(11個月與10.9個月，P=0.38)，兩組的mPFS(4.6個月與4.4個月)，不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度相似。結(jié)果顯示Ipilimumab聯(lián)合化療在小細(xì)胞肺癌的一線治療中未顯著改善OS，但其作為后線治療或維持治療的療效還有待我們進一步探索。

4.2 PD-1/PD-L1抑制劑 PD-1受體是另一個研究熱點，該受體在與PD-L1結(jié)合后，可以負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞的激活和增殖，抑制T細(xì)胞的殺傷作用，PD-1/PD-L1抑制劑則阻斷這條通路，從而激活抗腫瘤免疫效應(yīng)[22]。

4.2.1 PD-L1抑制劑

4.2.1.1 Atezolizumab：IMpower133作為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的一項里程碑式研究，入組患者在化療的基礎(chǔ)上分別聯(lián)合Atezolizumab或安慰劑治療。截止數(shù)據(jù)分析時，Atezolizumab聯(lián)合治療組中位OS較對照組顯著延長2.0個月(12.3個月與10.3個月，P=0.0154)，中位PFS分別為5.2與4.3個月，(P=0.017)[23]。同時，IMpower133研究對血液中TMB進行了探索性分析，設(shè)定了兩個cut-off值，分別為10 mut/Mb和16 mut/Mb，但結(jié)果并未顯示TMB較高的患者可以獲得更好的療效。

4.2.1.2 Durvalumab：Durvalumab是一種人源化抗PD-1抗體，通過阻斷與PD-1和CD80的相互作用促進T細(xì)胞的活化，發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)[24]。

CASPIAN試驗評估了Durvalumab(聯(lián)或不聯(lián)合Tremelimumab)+化療治療初治的ES-SCLC患者的療效。納入的805例患者以1∶1∶1分成三組：Durvalumab +Tremelimumab +化療組、Durvalumab +化療組及化療組。結(jié)果顯示：Durvalumab 聯(lián)合化療組相較化療組顯著延長OS 2.7個月(13.0個月與 10.3個月)[25]。其后更新數(shù)據(jù)顯示，Durvalumab 聯(lián)合化療組對比化療組仍有獲益，中位OS分別為12.9個月與10.5個月，但Durvalumab +Tremelimumab 聯(lián)合化療組對比化療組并未取得明顯的OS獲益(10.4個月與10.5個月)。

4.2.1.3 Adebrelimab：Adebrelimab是我國自主研發(fā)的人源化抗PD-L1單克隆抗體，Ⅲ期的臨床研究取得了驚艷的結(jié)果。CAPSTONE研究評估Adebrelimab或安慰劑聯(lián)合EP方案治療廣泛期小細(xì)胞肺癌有效性和安全性。研究納入47家醫(yī)院的462例患者，研究結(jié)果顯示實驗組較對照組的mOS延長2.5個月(15.3個月與 12.8個月，P=0.0017)，兩組的ORR分別是70.4%和65.9%。在安全性方面，≥3級的與治療相關(guān)不良事件發(fā)生率相當(dāng)(86.0%和85.0%)，提示該方案有望成為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的新選擇。但該研究納入的人群均來自中國，在其他人種的療效及安全性有待進一步證實。

4.2.2 PD-1抑制劑：相比PD-L1抑制劑在小細(xì)胞肺癌所取得的矚目成就，PD-1抑制劑的研究進展略為緩慢。

4.2.2.1 Pembrolizumab：Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-604納入453例患者，比較PD-1抑制劑Pembrolizumab/安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療(EP)在ES-SCLC患者的療效和安全性，實驗組和對照組的mPFS(4.5個月與 4.3個月)，12個月的PFS率(13.6% 與 3.1%)，mOS(10.8個月與9.7個月)[26]。

4.2.2.2 Nivolumab：Checkmate-451研究探討使用Nivolumab+Ipilimumab在化療進展后的ES-SCLC患者的維持治療療效。研究納入834例患者分為雙免聯(lián)合治療組、Nivolumab單藥治療組和安慰劑治療組。結(jié)果顯示三組的OS無統(tǒng)計學(xué)差異，分別為9.2個月、10.4個月、9.6個月，雙免聯(lián)合治療并未改善患者的OS和PFS[27]。Checkmate-331研究探索了Nivolumab對比標(biāo)準(zhǔn)化療在復(fù)發(fā)SCLC的療效，其結(jié)果仍是陰性，mOS(7.5個月與 8.4個，P=0.11)，mPFS(1.4個月與 3.8個月)，ORR(13.7% 與 16.5%)[28]。

基于相關(guān)研究數(shù)據(jù)，Pembrolizumab和Nivolumab相繼撤回了在小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)證。但PD-1抑制劑在SCLC的治療上并不是毫無突破，在一項Ⅲ期研究(NCT04063163)中，斯魯利單抗，由我國學(xué)者自主研發(fā)的創(chuàng)新型PD-1抑制劑，聯(lián)合化療治療ES-SCLC患者達到了OS的主要研究終點，并于2022年4月7日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局授予的孤兒藥資格認(rèn)定，有望成為SCLC的治療的新選擇。

4.3 免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物 抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑在多種實體瘤中顯示出強大的抗腫瘤活性。阿帕替尼(Apatinib)選擇性地抑制VEGFR-2[29]。既往Ⅱ期研究表明阿帕替尼在ES-SCLC的維持治療及后線治療中具有一定抗腫瘤效應(yīng)，延長了患者的PFS及OS。PASSION研究探討了Apatinib+卡瑞利珠單抗在ES-SCLC患者的療效，研究結(jié)果：mPFS為3.6個月，mOS為8.4個月，客觀緩解率達34%，表明Apatinib聯(lián)合免疫治療具有潛在的抗腫瘤效應(yīng)[30]。

5 靶向治療研究進展

Notch信號通路廣泛存在于各種動物，其通路活化促進腫瘤發(fā)生及發(fā)展。Delta樣蛋白(Delta-like protein,DLL)3作為一個潛在的SCLC的治療靶點，是Notch的配體之一[31]。臨床前研究表明DLL3在人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中廣泛表達。Federico等[31]對DLL3在SCLC患者中的表達情況進行回顧性分析，結(jié)果顯示約85%患者DLL3表達陽性，但其表達與SCLC預(yù)后無關(guān)。

Rovalpituzumab tesirine(Rova-T)是首個靶向DLL-3抗體偶聯(lián)藥物。Ⅰ期研究顯示Rova-T具有一定的抗腫瘤活性，但隨后的Ⅲ期臨床、二線治療、維持治療均以失敗告終，聯(lián)合化療、聯(lián)合免疫治療也未顯示出明顯獲益。目前已終止Rova-T在SCLC領(lǐng)域的研究和開發(fā)。

目前與DLL3靶點相關(guān)并在SCLC中開展的研究還有NCT05060016、NCT04471727等。DLL3作為新興的SCLC潛在治療靶點，臨床前及臨床階段都展示出較好的抗腫瘤活性。期待后續(xù)研究進展。

6 小 結(jié)

目前，不斷涌現(xiàn)出的新藥為小細(xì)胞肺癌的治療開拓了新的局面，但獲益有限，如何篩選有效的治療人群仍是我們所面臨的問題。PD-L1作為PD-1/PD-L1這條信號通路的組成部分之一，其表達水平最早應(yīng)用于預(yù)測抗PD-1/PD-L1免疫治療的療效，在多種實體瘤中觀察到 PD-L1高表達的患者與應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑療效相關(guān)。而SCLC作為一種具有高突變負(fù)荷的腫瘤，既往研究表明免疫治療的療效與腫瘤突變負(fù)荷相關(guān)。但IMPOWER 133研究及其后的更新數(shù)據(jù)顯示[32]，在亞組的分析中未得出外周血TMB水平及PD-L1表達水平與SCLC患者的長期獲益相關(guān)。

除了在相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物展開探索，近年來研究發(fā)現(xiàn)不同的SCLC腫瘤間存在異質(zhì)性。在Rudin等[33]的研究中，根據(jù)以下四個轉(zhuǎn)錄因子ASCL1、NEUROD1、YAP1和POU2F3不同的表達情況，按表達水平相對最高的定義亞型，分為SCLC-A、SCLC-N、SCLC-Y和SCLC-P 4個亞型。但在近期的一項研究[34]中，對上述亞型進行了修正。重新區(qū)分為5種主要的亞型：SCLC-A(高表達ASCL1)、SCLC-AN(高表達ASCL1和NEUROD1)、SCLC-N(高表達NEUROD1)、SCLC-P(高表達POU2F3)和第5種亞型SCLC-QN(4種轉(zhuǎn)錄因子均低表達)。并對不同亞型和預(yù)后進行分析得出：ASCL1高表達和低表達的患者mOS分別為29.63個月與4.93個月(P=0.012),NEUROD1高和低表達的患者mOS分別為22.88個月與 41.93個月(P=0.013)，POU2F3高和低表達的患者mOS分別為69.47個月與 30.7個月(P=0.046)。SCLC-A、SCLC-AN、SCLC-N3種亞型預(yù)后欠佳，SCLC-P和SCLC-QN2種亞型預(yù)后較好。且不同亞型對藥物的敏感性不同。

小細(xì)胞肺癌作為一種難治性腫瘤，既往藥物療效有限，近些年免疫藥物、抗血管生成藥物等的出現(xiàn)打破了SCLC治療領(lǐng)域的沉寂，但其長期生存率仍未得到明顯改善。因此對生物學(xué)標(biāo)志物的研究，如PD-L1表達、TMB、循環(huán)腫瘤細(xì)胞等，以及在SCLC分子分型進行更深入的探索，將指導(dǎo)我們篩選可能獲益的人群，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療，從而提升患者的生存質(zhì)量，并延長患者的生存期限。