丁苯酞聯(lián)合胞磷膽堿鈉片治療非癡呆性血管性認(rèn)知障礙臨床療效及與同型半胱氨酸、甲狀腺激素水平相關(guān)性研究

王亞妮，李維婷，袁成代，李紅兵

(1.寶雞市中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)室，陜西 寶雞721001；2.西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安710100)

非癡呆性血管性認(rèn)知障礙(Vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)被認(rèn)為是血管性認(rèn)知障礙的早期表現(xiàn)，調(diào)查顯示，50%以上的VCIND患者可發(fā)展為癡呆，進(jìn)而使患者自理能力、記憶、視空間等方面的功能受到較大影響，目前已經(jīng)成為主要的公共衛(wèi)生問題[1]。臨床對(duì)于VCIND尚無特效療法，主要通過治療原發(fā)疾病、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等方法進(jìn)行，效果有限，尋找有效的治療方案已經(jīng)成為臨床工作重點(diǎn)。胞磷膽堿可通過促進(jìn)機(jī)體卵磷脂的表達(dá)，使腦血管阻力下降，促使腦部血供的改善。丁苯酞能夠通過促使神經(jīng)元能量代謝的改善，達(dá)到抗神經(jīng)元凋亡、減輕腦損傷的效果[2]。同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)屬于含硫氨基酸，正常機(jī)體中水平較低，研究發(fā)現(xiàn)，其水平增高與腦組織微循環(huán)障礙明顯相關(guān)[3]。甲狀腺激素具有調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝等的作用，有研究發(fā)現(xiàn)，腦血管性疾病患者可使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致內(nèi)分泌功能異常，游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine，F(xiàn)T3)等甲狀腺激素水平下降[4]。雖然目前關(guān)于丁苯酞聯(lián)合胞磷膽堿治療VCIND效果的研究較多，但是關(guān)于其療效的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)及與Hcy、甲狀腺激素的相關(guān)性仍需深入分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院于2019年7月至2021年6月收治的VCIND患者200例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組、C組和D組，各50例。其中A組男21例，女29例，年齡51～76歲，平均(63.65±7.29)歲，受教育程度，文盲6例，小學(xué)14例，中學(xué)及以上30例，短暫性腦缺血17例，腦梗死33例。B組男22例，女28例，年齡52～77歲，平均(63.79±7.34)歲，文盲8例，小學(xué)15例，中學(xué)及以上27例，短暫性腦缺血18例，腦梗死32例。C組男19例，女31例，年齡53～75歲，平均(63.48±7.78)歲，文盲9例，小學(xué)16例，中學(xué)及以上25例，短暫性腦缺血15例，腦梗死35例。D組男22例，女28例，年齡53～76歲，平均(63.88±8.32)歲，文盲8例，小學(xué)16例，中學(xué)及以上26例，短暫性腦缺血19例，腦梗死31例。四組一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，具有可比性?；颊呔橥?，本研究經(jīng)審查符合赫爾辛基宣言。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由血管性因素所致的認(rèn)知障礙，經(jīng)影像學(xué)等方法確認(rèn)為腦血管疾病[5]；均經(jīng)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)[6]進(jìn)行認(rèn)知功能障礙評(píng)估，且總分<26分，其中受教育時(shí)間≤12年加1分；良好的治療依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：酗酒；失語(yǔ)癥；藥物依賴；嚴(yán)重的視力、聽力障礙；由帕金森、抑郁等其他因素所致認(rèn)知功能障礙；精神異常；過敏體質(zhì)；肝腎等臟器功能異常；免疫功能異常；癡呆；血液系統(tǒng)疾??；近1個(gè)月接受其他藥物治療者。

1.2 治療方法 A組行營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、抗血小板、降脂、降壓等常規(guī)治療。B組在A組的基礎(chǔ)上使用胞磷膽堿鈉片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20100008)，0.2g/次，3次/d。C組在A組基礎(chǔ)上使用丁苯酞(國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299)，0.2 g/次，3次/d。D組在A組基礎(chǔ)上使用胞磷膽堿鈉片聯(lián)合丁苯酞，用法同C組和D組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià)[7]:比較四組的治療有效率，其中評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：MoCA評(píng)分增加≥5分；有效：MoCA評(píng)分增加1～4分；無效：MoCA 評(píng)分和ADL評(píng)分均改變未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 認(rèn)知功能評(píng)分：分別于治療前后，比較四組的認(rèn)知功能評(píng)分，包括MoCA、數(shù)字廣度測(cè)試(Digit Span Test，DST)[8]、聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試評(píng)分(Auditory Verbal Learning Test，AVLT)[9]。其中DST評(píng)價(jià)中，記錄患者記憶順背數(shù)字的最高位數(shù)作為其DST分值。AVLT評(píng)價(jià)中，檢查者朗讀15個(gè)常用詞，使患者進(jìn)行回憶，重復(fù)進(jìn)行5次，5次累計(jì)正確詞語(yǔ)數(shù)量即為總分。DST、AVLT評(píng)分中，患者分值越高，認(rèn)知功能越好。

1.3.3 Hcy、甲狀腺激素：采集四組空腹靜脈血，測(cè)定治療前后的血清Hcy、甲狀腺激素水平。日本日立7180型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定Hcy水平，甲狀腺激素使用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，包括促甲狀腺素(Thyroid-stimulating hormone，TSH)、FT3、游離甲狀腺素(Free thyroxine，F(xiàn)T4)，試劑盒均購(gòu)買自寧波瑞派科技有限公司。

1.3.4 Hcy、甲狀腺激素變化率與VCIND治療效果相關(guān)性：將治療無效的患者納入無效組，治療有效和顯效的患者納入有效組，比較兩組的Hcy、甲狀腺激素水平和變化率，使用ROC曲線分析Hcy、甲狀腺激素變化率與VCIND治療效果的相關(guān)性。其中變化率=(治療前-治療后)/治療前×100%。

2 結(jié) 果

2.1 四組治療效果比較 D組治療有效率明顯高于A組、B組以及C組，四組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 四組治療效果比較[例(%)]

2.2 四組治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較 治療前，四組的MoCA、DST、AVLT評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，四組的MoCA、DST、AVLT評(píng)分均增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療后，C組和D組的MoCA、DST、AVLT評(píng)分均高于A組，D組的MoCA、DST、AVLT評(píng)分均高于B組，D組的MoCA評(píng)分高于C組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 四組治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較(分)

2.3 四組治療前后Hcy和甲狀腺激素水平比較 治療前，四組的Hcy、FT3水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，四組的Hcy水平下降，F(xiàn)T3水平增加，其中D組Hcy、FT3水平優(yōu)于A組、B組和C組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療前后，四組TSH、FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 四組治療前后Hcy和甲狀腺激素水平比較

2.4 不同治療效果VCIND患者治療前后Hcy、甲狀腺激素水平及變化率 將治療顯效和有效患者140例納入有效組，無效患者60例納入無效組。治療前，兩組的Hcy、FT3水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組的Hcy水平下降，F(xiàn)T3水平增加，其中有效組變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。治療前后，兩組TSH、FT4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。有效組Hcy、FT3變化率均優(yōu)于無效組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組TSH、FT4變化率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 不同治療效果VCIND患者治療前后Hcy、甲狀腺激素水平及變化率

2.5 Hcy、甲狀腺激素變化率與VCIND患者療效相關(guān)性 使用ROC曲線分析了Hcy、FT3對(duì)VCIND患者療效的評(píng)估價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hcy評(píng)估中，AUC為0.868(95%CI：0.802～0.934)，敏感度91.40%、特異性83.30%。FT3評(píng)估中，AUC為0.710(95%CI：0.632～0.787)，敏感度70.70%、特異性81.70%。見圖1。

圖1 Hcy、甲狀腺激素對(duì)VCIND治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

3 討 論

隨著近年來我國(guó)居民飲食結(jié)構(gòu)等的變化，高血壓、腦卒中等的發(fā)生率逐漸增加，其可促使腦血管損傷的進(jìn)行性發(fā)展，增加罹患VCIND的風(fēng)險(xiǎn)。目前認(rèn)為，對(duì)VCIND及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，可有效延緩或減少癡呆的發(fā)生[10]。胞磷膽堿屬于臨床中使用頻率較高的神經(jīng)保護(hù)劑，研究發(fā)現(xiàn)，其可明顯改善腦梗死后血管性癡呆患者的認(rèn)知功能[11]。丁苯酞為我國(guó)自主研發(fā)，其中dl-3正丁基苯酞為其關(guān)鍵成分，研究發(fā)現(xiàn)，其在改善腦部循環(huán)和代謝中具有較好的效果[12]。目前認(rèn)為，Hcy水平的增加可引發(fā)神經(jīng)毒性，促使機(jī)體認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[13]。甲狀腺激素在維持神經(jīng)系統(tǒng)功能方面起到重要作用，有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體記憶等認(rèn)知功能的異常與甲狀腺功能明顯相關(guān)[14]。通過明確丁苯酞聯(lián)合胞磷膽堿鈉片治療VCIND的效果及與患者Hcy、甲狀腺激素水平的相關(guān)性，可為臨床中VCIND患者的治療提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，D組的療效和認(rèn)知功能改善情況明顯優(yōu)于A組、B組和C組。這可能是由于卵磷脂具有促進(jìn)神經(jīng)元再生和修復(fù)，改善神經(jīng)功能等功能，胞磷膽堿可通過促使卵磷脂的合成，達(dá)到修復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞膜的效果，進(jìn)而有助于減輕神經(jīng)元損傷，促使患者認(rèn)知功能的改善[15]。丁苯酞可促使一氧化氮等的釋放，達(dá)到抑制血管收縮，抗血小板聚集的效果；能夠改善神經(jīng)元線粒體功能，促使腦組織能量代謝的恢復(fù)；能夠抑制熱休克蛋白70mRNA等的活性，達(dá)到減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡的效果，促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)[16]。二者聯(lián)合應(yīng)用下，可從不同生理機(jī)制達(dá)到對(duì)VCIND的協(xié)同治療效果，進(jìn)而使療效更佳。

Hcy在機(jī)體中主要是由甲硫氨酸等代謝后產(chǎn)生，并參與至半胱氨酸的形成過程中，患者可受遺傳、胱硫醚β合成酶異常等因素的影響，使Hcy代謝異常，水平明顯上升。目前認(rèn)為，高Hcy水平提示機(jī)體中半胱氨酸合成受限，進(jìn)而影響谷胱甘肽的形成，促使活性氧水平增加，導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，神經(jīng)變性發(fā)生[17]。有研究認(rèn)為，機(jī)體中高Hcy水平可抑制一氧化氮合酶等的活性，加重血管內(nèi)皮損傷，并可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落，使血管功能和血氧供應(yīng)受到影響，進(jìn)而導(dǎo)致腦灌注損傷，增加認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。甲狀腺激素可有助于維持神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞水平，促使神經(jīng)系統(tǒng)干細(xì)胞分化，并在兒茶酚胺等水平調(diào)控中發(fā)揮重要作用。目前認(rèn)為，腦缺血情況下，可促使機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)加重，甲狀腺受體密度改變，進(jìn)而致使FT3等的水平下降[19]。甲狀腺激素水平的下降，可對(duì)腦組織灌注、神經(jīng)元分化等過程產(chǎn)生較大影響，并可通過抑制神經(jīng)遞質(zhì)等的功能，促使神經(jīng)功能異常的發(fā)生，進(jìn)而使患者認(rèn)知功能損害進(jìn)一步加重。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，D組Hcy、FT3水平優(yōu)于A組、B組和C組，這可能是由于胞磷膽堿可增加細(xì)胞膜質(zhì)子泵酶的活性，改善神經(jīng)元細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可減少花生四烯酸等的合成，抑制神經(jīng)元的氧化損傷，進(jìn)而起到抗神經(jīng)元凋亡的效果。丁苯酞能夠阻礙氧自由基的表達(dá)，降低腦組織的氧化應(yīng)激損傷；能夠抑制白細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附作用，減輕炎癥損傷，達(dá)到對(duì)腦部微循環(huán)的保護(hù)效果[20]。二者聯(lián)合應(yīng)用下，可使機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)改善情況更佳，進(jìn)而促使Hcy、FT3水平的進(jìn)一步改善。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，Hcy、FT3變化率與VCIND患者療效明顯相關(guān)，可作為評(píng)估患者療效的有效指標(biāo)。提示臨床中可通過患者治療前后Hcy、FT3的變化情況進(jìn)一步明確治療效果。但是本研究樣本數(shù)量較少，未來仍需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確結(jié)論。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合胞磷膽堿鈉片治療VCIND的效果確切，有助于患者認(rèn)知功能的改善，其中Hcy、FT3水平與患者治療效果相關(guān)，Hcy、FT3變化率可作為評(píng)估VCIND患者療效的有效指標(biāo)。