術(shù)前不同途徑新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療直腸癌近遠(yuǎn)期效果臨床研究

王德康，魯信軍，李 浩

(安康市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 安康 725000)

直腸癌是一種乙狀結(jié)腸和直腸交界部位至齒狀線(xiàn)間發(fā)生癌變的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。截止2020年結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率均已超過(guò)胃癌，成為發(fā)病率位居全部癌癥第三位，病死率位于全部癌癥病死率第二位的癌變類(lèi)型[1]。與胃癌相似，早期直腸癌并無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者再出現(xiàn)典型癥狀時(shí)已進(jìn)入中晚期，導(dǎo)致治療難度增大。自2009年開(kāi)始，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦，若非存在相關(guān)禁忌證，已進(jìn)入中晚期的(Ⅱ-Ⅲ期)直腸癌均可選擇新輔助化療與手術(shù)聯(lián)合的方式進(jìn)行治療[2]。術(shù)前新輔助化療有助于降低腫瘤負(fù)荷，擴(kuò)大手術(shù)指征，改善手術(shù)條件，提高腫瘤病灶切除成功率[3]。目前，臨床存在全身靜脈和動(dòng)脈介入兩種化療用藥途徑[4]。以往報(bào)道指出，相較于靜脈給藥，動(dòng)脈介入式化療安全性更優(yōu)[5]，但尚缺少關(guān)于兩種給藥途徑對(duì)機(jī)體腫瘤標(biāo)志物和遠(yuǎn)期生存率影響的數(shù)據(jù)報(bào)道。為提高中晚期直腸癌手術(shù)治療效果，延長(zhǎng)患者生存期，提高其生存質(zhì)量，本研究對(duì)動(dòng)脈介入和靜脈兩種新輔助化療途徑的近期和遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2018年12月預(yù)在本院接受手術(shù)治療的80例中晚期直腸癌患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查確診為直腸癌；臨床分期Ⅱ-Ⅲ期；年齡≤65歲，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky Performance Status，KPS)≥70分；未出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)Ⅰ-Ⅱ級(jí)；入組前未接受過(guò)相關(guān)放化療；患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并凝血系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾??；合并嚴(yán)重肝腎等臟器功能異常；有過(guò)敏史或?yàn)檫^(guò)敏體質(zhì)；合并手術(shù)部位或全身性感染；合并其他部位惡性腫瘤；精神異常，無(wú)法配合治療。選擇隨機(jī)硬幣投擲法將納入者分為靜脈組(38例)和動(dòng)脈組(42例)。靜脈組男22例，女16例；年齡42～63歲，平均(53.71±5.10)歲；臨床分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期19例；分化程度：高分化13例，中分化16例，低分化9例；癌變類(lèi)型：腺癌33例，印戒細(xì)胞癌5例；病灶部位：高位18例，低位20例。動(dòng)脈組男25例，女17例；年齡41～64歲，平均(54.63±5.07)歲；臨床分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期24例；分化程度：高分化13例，中分化19例，低分化10例；癌變類(lèi)型：腺癌37例，印戒細(xì)胞癌5例；病灶部位：高位22例，低位20例。兩組上述資料間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 術(shù)前化療：對(duì)照組第1天靜脈滴注50 mg奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20031048)，第1天和第2天滴注100 mg氟脫氧鳥(niǎo)苷(國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959)及絲裂霉素(10 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100139)進(jìn)行化療。動(dòng)脈組行Seldinger股動(dòng)脈穿刺，穿刺插管成功后，數(shù)字減影血管造影技術(shù)指導(dǎo)下，分別向腫瘤病灶的主要滋養(yǎng)動(dòng)脈(高位直腸癌為直腸上動(dòng)脈，低位加選雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈)和肝動(dòng)脈中灌注奧沙利鉑(50 mg)、氟脫氧鳥(niǎo)苷(100 mg)和絲裂霉素(10 mg)，所有藥物均用無(wú)菌生理鹽水稀釋至100 ml，在20～30 min完成注射，完成藥物注射后選用超液化碘油做栓塞劑封堵血管?；?周一療程，兩組均持續(xù)化療3個(gè)療程后進(jìn)行手術(shù)治療。

1.2.2 手術(shù)治療：納入者均接受腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)，常規(guī)備皮消毒，氣管插管全麻，取截石位。選擇臍環(huán)上緣為手術(shù)切口，做2～3 cm的切口，建立氣腹，置入腹腔鏡；隨后以麥?zhǔn)宵c(diǎn)為入口，超聲刀打開(kāi)結(jié)腸左側(cè)腹膜，從根部對(duì)后腸系膜下動(dòng)靜脈進(jìn)行解剖分離，并對(duì)直腸系部位切除腫瘤病灶(與肛門(mén)間距≤8.0 cm者，以距離病灶遠(yuǎn)端3.0 cm處為切緣，否則選擇距離病灶遠(yuǎn)端5.0 cm處為切緣)，500 ml無(wú)菌水對(duì)切緣部位腸腔進(jìn)行清潔，切斷腸腔，取出腫瘤病灶，清掃周?chē)馨徒Y(jié)；之后于腹腔鏡指引下向肛門(mén)置入吻合器，行結(jié)腸-原肛管/直腸吻合，擱置引流管。術(shù)后均接受相同方案持續(xù)化療4～6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①統(tǒng)計(jì)兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后首次肛門(mén)排氣時(shí)間。②分別留取兩組治療前、術(shù)前和治療后(治療結(jié)束1周)時(shí)的靜脈血樣，離心分離，酶聯(lián)免疫法測(cè)定其血清癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)、糖類(lèi)抗原242(Carbohydrate antigen 242，CA242)和CA19-9。③手術(shù)滿(mǎn)意度評(píng)價(jià)：理想，病灶切除干凈，肉眼觀察基本無(wú)殘留；基本切除，90%以上病灶被切除，殘余病灶直徑不足1.0 cm；大部分切除，病灶切除率75%～90%，殘余直徑1.0～2.0 cm；不滿(mǎn)意，病灶切除率不足75%，殘余直徑>2.0 cm[6]。④術(shù)后均完成隨訪(fǎng)調(diào)查，第1、2年均每間隔3個(gè)月定期入院門(mén)診復(fù)查；第3年通過(guò)電話(huà)或微信語(yǔ)音隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)以術(shù)后化療結(jié)束作為觀察起點(diǎn)，以2021年12月31日為終點(diǎn)，記錄兩組無(wú)瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間，其中無(wú)瘤生存時(shí)間以臨床檢查無(wú)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作為終點(diǎn)時(shí)間，總生存時(shí)間以因腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移所致死亡或失訪(fǎng)為終點(diǎn)事件。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基本手術(shù)情況比較 見(jiàn)表1。兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴清掃數(shù)目和術(shù)后首次排氣時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 兩組患者基本手術(shù)情況比較

2.2 兩組患者手術(shù)切除情況比較 見(jiàn)表2。動(dòng)脈組腫瘤病灶切除總體效果明顯優(yōu)于靜脈組(P<0.05)，尤其動(dòng)脈組病灶理想切除率顯著高于靜脈組(χ2=4.825，P<0.05)。

表2 兩組患者手術(shù)切除情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平變化比較 見(jiàn)表3。組內(nèi)比較：與治療前相比，兩組術(shù)前的血清CEA、CA242、CA19-9水平均顯著下降，且治療后顯著低于術(shù)前(均P<0.05)。組間比較：治療前，兩組血清CEA、CA242、CA19-9水平間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，但動(dòng)脈組術(shù)前和治療后的血清CEA、CA242、CA19-9水平顯著低于靜脈組(均P<0.05)。

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平變化比較

2.4 兩組患者遠(yuǎn)期隨訪(fǎng)結(jié)果比較 兩組患者均完成術(shù)后隨訪(fǎng)，動(dòng)脈組隨訪(fǎng)3年的無(wú)瘤生存率為88.10%(37/42)，總生存率為78.57%(33/42)；靜脈組無(wú)瘤生存率為71.05%(11/38)，總生存率65.79%(25/38)，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.622、1.635，均P>0.05)；但Kaplan-Meier 法分析顯示，動(dòng)脈組隨訪(fǎng)3年的無(wú)瘤生存期和總生存期明顯長(zhǎng)于靜脈組(Log Rank χ2=4.086、3.876，均P<0.05)。

3 討 論

直腸癌是直腸部位細(xì)胞中基因表達(dá)異常所致惡性腫瘤[7]，臨床以手術(shù)聯(lián)合放化療方式進(jìn)行中晚期直腸癌治療。近年來(lái)，隨著微創(chuàng)技術(shù)更新和快速康復(fù)理念的普及，腹腔鏡手術(shù)已成為手術(shù)外科發(fā)展的主要趨勢(shì)[8]。與傳統(tǒng)開(kāi)腹式直腸癌根治術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)治療不僅創(chuàng)傷小，對(duì)胃腸和肛腸功能影響小，且腫瘤切除療效確切，顯著降低術(shù)后并發(fā)癥，提高患者遠(yuǎn)期生存率[9-10]。術(shù)前實(shí)施新輔助化療成為近年腫瘤外科研究熱點(diǎn)。相對(duì)于術(shù)后化療，術(shù)前對(duì)直腸癌患者實(shí)施新輔助化療可縮小腫瘤病灶，減小病灶向腸壁的浸潤(rùn)，減輕腫瘤與周?chē)M織的粘連，有助于病灶的R0級(jí)切除[11]；同時(shí)還可減小癌變部位微血管密度，降低淋巴結(jié)的受侵率，提高術(shù)中淋巴結(jié)清掃效率，降低腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。

目前，對(duì)于新輔助化療存在全身靜脈滴注和動(dòng)脈灌注兩種藥模式。以往相關(guān)報(bào)道數(shù)據(jù)分析顯示，在新輔助化療中，相較于全身靜脈滴注用藥，介入式動(dòng)脈灌注用藥能有效減輕化療性毒副反應(yīng)，提高惡性腫瘤的手術(shù)切除效果[14-15]。本研究經(jīng)過(guò)觀察顯示，兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目和術(shù)后首次排氣時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往宮頸癌中的報(bào)道結(jié)果相似[4]。分析原因，影響手術(shù)時(shí)間等操作情況的因素主要分為主觀因素和客觀因素兩方面，客觀因素包括病灶的具體位置、病理分期等，而兩組基線(xiàn)資料顯示，病灶位置、分期等情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，排除了客觀因素對(duì)手術(shù)操作的影響；操作者基本職業(yè)素養(yǎng)是重要主觀因素，本研究中納入有關(guān)手術(shù)均由同一組外科醫(yī)師完成，操作者具備扎實(shí)的消化系統(tǒng)解剖學(xué)知識(shí)和豐富的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，消除了人員的主觀因素影響。CEA、CA242、CA19-9均是臨床研究較多而透徹的腫瘤標(biāo)志物，其異常表達(dá)水平與腫瘤惡性病變程度密切相關(guān)，在腫瘤診斷、臨床效果預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)中具有重要價(jià)值[16-17]。本研究觀察顯示，動(dòng)脈組病灶切除效果明顯優(yōu)于靜脈組，尤其病灶的理想切除率明顯高于靜脈組，術(shù)前和治療后血清CEA、CA242、CA19-9水平明顯低于靜脈組，術(shù)后3年無(wú)瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于靜脈組(均P<0.05)。表明，術(shù)前經(jīng)過(guò)動(dòng)脈灌注方式進(jìn)行新輔助化療，有助于提高腹腔鏡手術(shù)治療直腸癌的近、遠(yuǎn)期效果。分析原因，動(dòng)脈組選擇腫瘤病灶的主要滋養(yǎng)動(dòng)脈血管作為藥物灌注途徑，可將腫瘤病灶周?chē)幬餄舛忍岣咧寥盱o脈用藥的9～68倍[18]；同時(shí)，通過(guò)動(dòng)脈給藥會(huì)出現(xiàn)“首過(guò)效應(yīng)”，減少化療藥物在全身循環(huán)中與血漿蛋白的結(jié)合，避免了藥物經(jīng)過(guò)肝腎組織時(shí)被破壞或排泄，從而提高藥物利用率[19]，增強(qiáng)了其殺死腫瘤細(xì)胞、減輕腫瘤病灶與周?chē)M織粘連作用，降低了腫瘤細(xì)胞的代謝和對(duì)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)，提高了腫瘤病灶切除的滿(mǎn)意度。此外，動(dòng)脈灌注后行超液化碘油封堵灌注血管，一定程度上延長(zhǎng)藥物在局部的作用時(shí)間，增強(qiáng)藥物藥效，且封堵血管可阻斷腫瘤病灶的血供，促使腫瘤細(xì)胞的缺血缺氧性凋亡，增強(qiáng)化療效果[20]。

綜上所述，與全身靜脈式輔助化療相比，直腸癌腹腔鏡手術(shù)治療前給予動(dòng)脈介入式新輔助化療能有效抑制相關(guān)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，提高病灶手術(shù)切除效率，延長(zhǎng)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間和生存時(shí)間。