肺癌新輔助化療患者血清C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原和細(xì)胞角蛋白19片段抗原表達(dá)與肺部感染嚴(yán)重程度評(píng)分關(guān)系

薛 昭，張卓紅

(1.咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腫瘤科,陜西 咸陽(yáng) 712000;2.西電集團(tuán)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,陜西 西安 710077)

肺癌為當(dāng)今世界范圍內(nèi)第一大惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤之首，且逐年上升[1]。肺癌的治療主要包括外科手術(shù)切除、放化療和免疫治療等[2]，然而盡管外科手術(shù)方式不斷革新、靶向治療藥物推陳出新、放化療技術(shù)不斷優(yōu)化，但由于腫瘤細(xì)胞的耐藥性及放化療的不良反應(yīng)，多數(shù)患者仍預(yù)后不佳，5年生存率不足20%[3]，因此尋求療效好、安全性高的替代治療方案成為目前亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)，新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NACT)逐漸受到研究者的重視而被引入惡性腫瘤的臨床治療之中，已有臨床研究[4-5]證實(shí)，NACT可有效縮小腫瘤體積、降低腫瘤分期、減少微轉(zhuǎn)移、提高手術(shù)切除率，從而改善患者預(yù)后，且安全性高，不會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生率。肺癌術(shù)后繼發(fā)肺部感染為肺癌患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率約在5.6%～55%不等，可影響肺癌的治療效果，加重患者病情，提高治療難度，甚至直接威脅患者生命健康，是肺癌患者高病死率的主要原因之一[6]。因此，對(duì)肺癌患者術(shù)后并發(fā)肺部感染的嚴(yán)重程度及早診斷和評(píng)估，盡早針對(duì)性的干預(yù)和診治，對(duì)于改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量以及延長(zhǎng)生存期至關(guān)重要。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和降鈣素原(Procalcitonin,PCT)是目前臨床廣泛應(yīng)用于感染性疾病的重要診斷指標(biāo)之一，細(xì)胞角蛋白19片段抗原(Cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)是高敏感度和高特異性的腫瘤學(xué)標(biāo)志物，其在感染性疾病方面鮮有研究報(bào)道，然而，三者表達(dá)水平的高低是否與肺癌患者術(shù)后并發(fā)肺部感染的嚴(yán)重程度有關(guān)，目前未見(jiàn)研究報(bào)道。故本研究通過(guò)探究肺癌患者NACT后血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達(dá)水平與肺炎嚴(yán)重指數(shù)(Pneumonia Severity Index,PSI)的相關(guān)性，旨在為臨床及早診斷、及時(shí)判斷肺癌術(shù)后并發(fā)肺部感染的嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年2月至2022年2月期間我院收治的76例行NACT治療的肺癌患者作為研究對(duì)象，原發(fā)性肺癌的診斷參考《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年)》[7]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)胸部CT、病理學(xué)及細(xì)胞學(xué)檢查確診。根據(jù)在NACT前后是否發(fā)生肺部感染，將所有患者分為感染組和非感染組，肺部感染的診斷參考2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)分會(huì)發(fā)布的《肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測(cè)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[8]中的肺部感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明確的咳嗽、咯痰、氣喘、胸悶以及不同程度的發(fā)熱，可聞及典型的干濕性肺啰音，X線顯示肺部斑片狀或絮狀炎性浸潤(rùn)性病變，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和嗜中性粒細(xì)胞比例增高。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)，符合相關(guān)倫理要求，所有受試者均知情同意。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照上述診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為原發(fā)性肺癌，并接受NACT治療；②均為初次接受治療患者；③卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月；④入組前未發(fā)生肺部感染；⑤臨床資料完善，自愿參與本項(xiàng)研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤；②入組前接受過(guò)放化療等抗腫瘤相關(guān)治療者；③合并全身急慢性感染或自身免疫性疾病者；④合并心、肝、脾、腎功能?chē)?yán)重不全者；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥患者依從性差或理解能力有限，無(wú)法配合完成臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)評(píng)分。

1.2 治療方法 完善血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、肺功能、全身CT、纖支鏡等檢查，給予所有患者營(yíng)養(yǎng)支持、止吐、護(hù)胃等基礎(chǔ)治療。NACT采用TP方案：紫杉醇(國(guó)藥準(zhǔn)字H20053001)+順鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20023461)；PP方案：培美曲塞(國(guó)藥準(zhǔn)字H0051288)+順鉑，或GP方案：吉西他濱(國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104)+順鉑，2周期NACT后進(jìn)行療效和安全性評(píng)估，若病情無(wú)明顯進(jìn)展則行手術(shù)治療，若進(jìn)展則改其他治療。術(shù)后視患者醫(yī)院及化療反應(yīng)，給予2～6周期等治療，若達(dá)到病理完全緩解(PCR)則不予繼續(xù)化療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床資料收集：收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、合并基礎(chǔ)疾病(如高血壓、糖尿病等)、病理分型、TNM分期等。

1.3.2 肺部感染嚴(yán)重程度：應(yīng)用肺炎PSI[9]評(píng)價(jià)所有患者肺部感染的嚴(yán)重程度，內(nèi)容包括人口學(xué)資料、體格檢查結(jié)果、基礎(chǔ)疾病情況、居住護(hù)理情況以及實(shí)驗(yàn)室和X線檢查等5 個(gè)方面，根據(jù)評(píng)分結(jié)果將肺部感染嚴(yán)重程度分為輕度(PSI<91分)、中度(PSI 91～130分)、重度(PSI>130分)。

1.3.3 血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達(dá)水平：采集患者空腹外周靜脈血4 ml，全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)Beckman Coulter公司，型號(hào)：AU5800)檢測(cè)其中CRP、PCT和CYFRA21-1的表達(dá)水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)BioTSZ公司，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 NACT情況及療效 76例患者中有69例(90.79%)完成了≥4周期的NACT治療，63例(82.89%)接受了手術(shù)治療，術(shù)后達(dá)到PCR 17例(22.37%)，疾病客觀緩解率(ORR)為69.74%(53/76)。

2.2 NACT后患者肺部感染發(fā)生情況 76例患者行NACT后，共30例(39.47%)發(fā)生肺部感染，46例未發(fā)生肺部感染(60.53%)。30例肺部感染患者中，依據(jù)PSI評(píng)分，可分為輕度7例(23.33%)、中度14例(46.67%)、重度9例(30.00%)。

2.3 感染組和非感染組患者臨床資料比較 兩組患者在性別、BMI、病程和病理分型方面比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，具有可比性；而在年齡、是否有吸煙史、是否合并高血壓和糖尿病以及TNM分期方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.4 感染組和非感染組血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達(dá)水平比較 感染組患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達(dá)水平顯著高于非感染組患者，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 感染組和非感染組血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達(dá)水平比較

2.5 不同感染嚴(yán)重程度患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達(dá)水平比較 輕度、中度和重度感染三組患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達(dá)水平相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)；不同感染嚴(yán)重程度患者之間兩兩相比，重度感染患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達(dá)水平顯著高于中度和輕度感染患者(均P<0.05)，同時(shí)中度感染患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達(dá)水平亦顯著高于輕度感染患者(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不同感染嚴(yán)重程度患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達(dá)水平比較

2.6 血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達(dá)水平與PSI相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析顯示，患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1的表達(dá)水平與PSI得分呈顯著正相關(guān)(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達(dá)水平與PSI相關(guān)性分析

2.7 多元線性回歸分析 將上述各變量作為自變量納入多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清CRP(OR=1.852,95%CI：1.669～2.054)、PCT(OR=1.255,95%CI：1.118～1.409)和CYFRA21-1(OR=2.421,95%CI：1.311～4.470)的表達(dá)水平均為肺癌患者行NACT后發(fā)生肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表5。

表5 多元線性回歸分析

3 討 論

肺癌的發(fā)病率和病死率均位居首位，是全球第一大惡性腫瘤，其臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、咯血、胸痛、喘鳴等，由于臨床癥狀不典型，早期難以篩查發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)病變時(shí)往往已達(dá)中晚期，病理分期以Ⅱ-Ⅲ期為主，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[10]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組發(fā)布的2019版的診療專(zhuān)家共識(shí)[11]推薦選用多學(xué)科綜合治療模式，NACT為其中選擇之一。近年來(lái)已有多項(xiàng)證據(jù)表明，術(shù)前給予NACT，可提高患者體內(nèi)參與特異性免疫應(yīng)答的T細(xì)胞水平，降低TNM分期，從而提高手術(shù)的完整切除率；NACT可顯著縮小腫瘤體積、減少和消滅微轉(zhuǎn)移，從而有效改善肺癌患者的預(yù)后，且安全性和可行性較高[12]。國(guó)外學(xué)者[13]在術(shù)前3周應(yīng)用MIP(異環(huán)磷酰胺+絲裂霉素+順鉑)的NACT方案于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，結(jié)果表明，與單純手術(shù)患者相比，術(shù)前應(yīng)用NACT治療的患者中位生存期顯著延長(zhǎng)(26個(gè)月∶8個(gè)月)，且患者對(duì)于NACT的耐受性和依從性良好。國(guó)內(nèi)亦有學(xué)者研究[14]表明，NACT后獲得主要病理緩解(MPR)的患者的3年無(wú)病生存期(DFS)和總生存期(OS)分別為66.67%和100.00%，高于未接受NACT的患者。

肺部感染是肺癌患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，肺部感染不僅會(huì)加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、延長(zhǎng)住院患者時(shí)間，還會(huì)影響正常的治療進(jìn)程、加大治療難度、降低肺癌的治療效果、縮短患者總生存期，甚至導(dǎo)致患者多器官功能衰竭直至死亡[15]。PSI是目前較為常用的肺部感染評(píng)價(jià)工具，其總分高低與患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)，對(duì)于評(píng)價(jià)肺部感染嚴(yán)重程度、指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。

血清學(xué)指標(biāo)為臨床診斷和評(píng)估感染性疾病的重要方式。CRP是由肝臟合成分泌的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，為炎癥反應(yīng)的高敏感性指標(biāo)的代表，正常情況下外周血中含量很低，當(dāng)機(jī)體遭受感染或創(chuàng)傷時(shí)，CRP水平會(huì)在短時(shí)間內(nèi)急劇升高，激活補(bǔ)體，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用，從而清除病原菌以及損傷壞死的組織細(xì)胞，因此在機(jī)體固有免疫中發(fā)揮重要作用[16]。薛剛等[17]的研究表明，肺癌化療并發(fā)肺部感染患者血清炎性因子指標(biāo)CRP、PCT和白介素-6(IL-6)均高于肺癌未并發(fā)肺部感染患者，對(duì)早期感染具有良好的診斷價(jià)值。PCT是由甲狀腺C細(xì)胞合成的降鈣素前體蛋白，正常情況下可被機(jī)體自身降解而不會(huì)釋放入血，而當(dāng)發(fā)生細(xì)菌、真菌感染、膿毒血癥或器官衰竭時(shí)，受細(xì)菌內(nèi)毒素、白介素及腫瘤壞死因子等炎性因子的刺激，外周血中PCT的水平迅速成倍升高，且PCT表達(dá)水平的變化受機(jī)體代謝的影響較小，僅隨病情變化而升高或降低，可準(zhǔn)確反映病情的嚴(yán)重程度，在膿毒血癥、慢性阻塞性肺炎、系統(tǒng)性炎性反映綜合征等多種炎性疾病的診斷和病情評(píng)估中表現(xiàn)出較高的敏感性和特異性，廣泛應(yīng)用于感染的早期診斷、炎癥反映程度的評(píng)價(jià)、恢復(fù)期的篩檢、抗菌藥物使用的指導(dǎo)依據(jù)以及抗感染效果的評(píng)估等。劉軍等[18]通過(guò)檢測(cè)肺癌患者術(shù)后PCT水平，發(fā)現(xiàn)肺癌患者術(shù)后PCT水平較正常健康受試者顯著增長(zhǎng)；此外，對(duì)于肺癌合并肺部感染患者，其增長(zhǎng)幅度更大；進(jìn)一步的ROC計(jì)算顯示，PCT的表達(dá)水平在診斷肺癌術(shù)后并發(fā)肺部感染方面的敏感性和特異性分別為65.00%和77.50%，具有較高的診斷價(jià)值。在本研究中，感染組患者血清CRP和PCT的表達(dá)水平均顯著高于非感染組患者，提示血清CRP和PCT的表達(dá)水平可能與肺癌患者術(shù)后并發(fā)肺部感染有關(guān)；進(jìn)一步比較不同感染嚴(yán)重程度患者，發(fā)現(xiàn)重度感染患者血清CRP和PCT的表達(dá)水平顯著高于中度和輕度感染患者，中度感染患者血清CRP和PCT的表達(dá)水平亦顯著高于輕度感染患者；Pearson相關(guān)性分析顯示，血清CRP和PCT的表達(dá)水平均與PSI得分呈顯著正相關(guān)，提示CRP和PCT的表達(dá)水平與肺癌患者術(shù)后并發(fā)肺部感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)；此外，多元線性回歸分析顯示，CRP和PCT的表達(dá)水平均為肺癌患者術(shù)后并發(fā)肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

CYFRA21-1為細(xì)胞角蛋白19(CYK-19)的可溶性片段之一，可對(duì)CYK-19片段進(jìn)行定量檢測(cè)，CYK-19屬于中間絲蛋白家族成員，是上皮細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)蛋白，廣泛分布于如汗腺、氣管、腺泡、鱗狀上皮等組織表面，正常情況下在外周血中呈現(xiàn)低表達(dá)，當(dāng)上皮細(xì)胞出現(xiàn)惡性病變時(shí)，蛋白酶被激活而加速細(xì)胞降解，使得CYK-19片段大量釋放入血，因此CYFRA21-1可作為高敏感度的腫瘤標(biāo)志物。既往大量研究證實(shí)，CYFRA21-1的表達(dá)與肺癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌及結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。此外，另有研究表明，CYFRA21-1的表達(dá)水平與肺癌的不同病理分型及臨床分期有關(guān)，在肺鱗癌中的表達(dá)顯著高于肺腺癌和小細(xì)胞肺癌，可提高對(duì)不同類(lèi)型肺癌的早期診斷率。然而，CYFRA21-1的表達(dá)與肺部感染嚴(yán)重程度是否有關(guān)，目前鮮有研究報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，感染組患者血清CYFRA21-1的表達(dá)水平顯著高于非感染組患者，提示血清CYFRA21-1的表達(dá)水平可能與肺癌患者術(shù)后并發(fā)肺部感染有關(guān)；進(jìn)一步比較不同感染嚴(yán)重程度患者，發(fā)現(xiàn)重度感染患者血清CYFRA21-1的表達(dá)水平顯著高于中度和輕度感染患者，中度感染患者血清CYFRA21-1的表達(dá)水平亦顯著高于輕度感染患者；Pearson相關(guān)性分析顯示，血清CYFRA21-1的表達(dá)水平與PSI得分呈顯著正相關(guān)，提示CYFRA21-1的表達(dá)水平與肺癌患者術(shù)后并發(fā)肺部感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)；此外，多元線性回歸分析顯示，CYFRA21-1的表達(dá)水平均為肺癌患者術(shù)后并發(fā)肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。黃一靈等[19]的研究表明，肺癌致惡性胸腔積液患者CYFRA21-1的表達(dá)水平顯著高于肺部感染患者，同時(shí)肺炎感染致良性胸腔積液患者CYFRA21-1的表達(dá)水平顯著高于健康人群，提示CYFRA21-1可作為臨床鑒別診斷良惡性胸腔積液的特異性指標(biāo)之一。劉鷺等[20]研究報(bào)道稱(chēng)，肺癌患者血清CYFRA21-1的表達(dá)水平顯著高于非肺癌受試者，此外89例肺部良性疾病(包括慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張伴感染、肺部感染及慢性阻塞性肺炎)患者血清CYFRA21-1的表達(dá)水平顯著高于健康對(duì)照受試者，提示CYFRA21-1可作為肺部良性疾病較為理想的生物學(xué)標(biāo)志物。

綜上所述，本研究表明，肺癌NACT患者血清CRP、PCT和CYFRA21-1表達(dá)與術(shù)后并發(fā)肺部感染的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為早期診斷和評(píng)估感染嚴(yán)重程度的重要生物學(xué)指標(biāo)。