猴痘的研究進展

李繼榮 王志堅

中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)海軍第二醫(yī)院感染科，海南三亞 572000

1958 年，從新加坡運往丹麥研究機構(gòu)的猴子身上，猴痘病毒被首次分離并確認。1970 年，剛果民主共和國在1 例疑似患有天花的兒童身上分離出猴痘病毒，這是首例人類確診病例。

猴痘是非洲本土的一種罕見疾病，主要在非洲西部和中部國家流行。但2016 年以來，猴痘確診病例較過去40 年更多。2017 年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和美國疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Control，CDC）與非洲國家的傳染病專家就猴痘的疫情監(jiān)測和應(yīng)對進行了非正式磋商，以期有效防控猴痘蔓延。2022 年5月7 日，英國率先報道了猴痘在非洲以外地區(qū)的新發(fā)病例，感染現(xiàn)已波及全球多個國家，各國陸續(xù)出現(xiàn)的猴痘病例，已引起多國媒體的關(guān)注。截至2022 年7 月25 日，全球已有75 個國家和地區(qū)向WHO 報告了1.6 萬例猴痘病例。2022 年7 月23 日深夜，WHO 宣布將猴痘疫情列為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，拉響了全球最高級別警告。

1 流行病學

1.1 傳染源

猴痘病毒是一種脫氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid，DNA）病毒，隸屬脊索病毒亞科的正痘病毒屬，與天花病毒是“近親”。在電子顯微鏡下，猴痘病毒直徑（200～250nm）相對較大，呈磚狀，被脂蛋白包膜和線性雙鏈DNA 基因組包裹。

1.2 傳播途徑

人類主要通過被猴痘感染的動物咬傷而感染，病毒可通過黏膜和破損的皮膚侵入人體。猴痘最初是在圈養(yǎng)的猴子（因此得名）中發(fā)現(xiàn)的，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，非洲嚙齒動物是天然的宿主。松鼠、大鼠、小鼠、猴子、草原犬鼠均曾發(fā)生過猴痘感染。目前研究發(fā)現(xiàn)，猴痘病毒包括剛果盆地（中非）支系和西非支系，中非支系比西非支系的報道更多，且有人傳人病例，而西非支系尚未發(fā)現(xiàn)人傳人病例。

同時，人類還可通過直接接觸被感染動物的血液、體液而受染。通常由動物傳給人，也有人傳人情況發(fā)生。人傳人一般發(fā)生在直接的、長時間的面對面接觸中，還可通過呼吸道飛沫傳播。在歐美國家，還發(fā)現(xiàn)猴痘病毒可能通過直接接觸感染者體液或被病毒污染的物品（如衣服和被褥）的形式而人傳人。食物烹飪不當也是傳播的重要因素，猴痘病毒還可由胎盤或生產(chǎn)期間的密切接觸發(fā)生母嬰傳播。

1.3 易感人群

大多數(shù)未接種牛痘的人群對猴痘普遍易感。寵物商店、寵物愛好者、動物飼養(yǎng)設(shè)施的工作人員、醫(yī)院傳染科醫(yī)護人員等直接接觸者可能成為高危易感人群。

2 猴痘臨床研究

2.1 病史

猴痘患者一般都有相關(guān)病毒接觸史，如近期到猴痘病毒流行地區(qū)旅行，與從流行地區(qū)輸入的野生動物的互動，以及為受感染的動物或人提供護理等。

2.2 臨床癥狀及體征

猴痘病毒從各種途徑(口咽、鼻咽或皮內(nèi))進入人體后，首先在接種部位復(fù)制，然后擴散到局部淋巴結(jié)，并經(jīng)血行播散致全身各個臟器。猴痘潛伏期通常持續(xù)7～14d，上限為21d。在全身癥狀出現(xiàn)前，通常有1～2d 的前驅(qū)期，主要表現(xiàn)為發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大，感染者此時具有傳染性。皮膚黏膜病變一般從口咽開始，可逐步蔓延到全身皮膚。血清抗體通常在皮疹出現(xiàn)時才被檢測出來。

最初癥狀包括發(fā)熱、頭痛、肌痛、疲勞和淋巴結(jié)腫大。1～2d 后，口腔內(nèi)出現(xiàn)黏膜病變，緊接著是面部和四肢(包括手掌和腳底)的皮膚病變。皮疹可擴散到身體的其他部位，病灶數(shù)量可從少量到數(shù)千不等。接下來的2～4 周內(nèi)，隨著病情的發(fā)展，可經(jīng)歷黃斑期、丘疹期、水皰期和膿皰期。膿皰期約5～7d，而后結(jié)痂。多數(shù)病例的癥狀在3～4 周消失。所有結(jié)痂脫落后患者不再具有傳染性。

2.3 實驗室檢查

可通過聚合酶鏈式反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)從猴痘患者皮損標本中檢測出猴痘基因組片段，為臨床提供實驗室診斷的依據(jù)；也可通過電鏡或培養(yǎng)，從皮損標本中分離出猴痘病毒；還可通過熒光抗體法和放射免疫法可從感染者血清中檢出猴痘病毒抗體，但一般僅用于流行病學調(diào)查。

2.4 診斷及鑒別診斷

2.4.1 診斷依據(jù) 結(jié)合猴痘相關(guān)接觸史（已感染的人或動物接觸史、疫區(qū)旅居史等）、臨床癥狀（發(fā)熱、頭痛、肌痛、疲勞、淋巴結(jié)腫大及特征性皮損）和實驗室檢查結(jié)果（PCR、病毒培養(yǎng)分離）即可明確診斷。

2.4.2 鑒別診斷 需與天花、牛痘、帶狀皰疹、水痘、濕疹、單純皰疹、梅毒、雅司病、疥瘡、立克次體痘、麻疹、細菌性皮膚感染、藥物相關(guān)性皮疹相鑒別。猴痘與以上疾病的鑒別主要根據(jù)有無明確的猴痘疫區(qū)旅居史、疫源動物或猴痘患者接觸史、典型的癥狀、出疹時間以及自限性病程，但最終還是需要實驗室檢測結(jié)果作為依據(jù)。

2.5 治療策略

目前，對猴痘感染尚無循證醫(yī)學支持的特效治療方法，處理原則是隔離患者，防治皮膚病損、繼發(fā)感染?？诜﨑NA 聚合酶抑制劑布林西多福韋、細胞內(nèi)病毒釋放抑制劑特考韋瑞和靜脈注射牛痘免疫球蛋白對猴痘病毒的有一定療效，尚需大樣本數(shù)據(jù)支持。對于密切接觸者，根據(jù)猴痘的潛伏期，應(yīng)每天進行2 次體溫監(jiān)測并觀察患者癥狀變化，持續(xù)21d。

2.6 并發(fā)癥及預(yù)后

2.6.1 并發(fā)癥 猴痘可重復(fù)引發(fā)皮膚細菌感染、永久性的皮膚瘢痕、色素沉著或色素減退、角膜永久性瘢痕（失明）、肺炎、脫水、膿毒癥、腦炎乃至死亡。

2.6.2 預(yù)后 猴痘通常是一種自限性疾病，多數(shù)患者會在幾周內(nèi)康復(fù)。重癥常見于兒童或免疫缺陷者，還與感染者基礎(chǔ)健康狀況、暴露于病毒的程度及并發(fā)癥嚴重程度等有關(guān)。猴痘病毒的兩個分支中，中部盆地支(中非支)預(yù)后差，未接種疫苗的兒童的病死率高達11%。西非支預(yù)后較好，病死率低于1%。除部分患者皮膚殘存瘢痕或出現(xiàn)皮膚色素沉著外，通常在4 周內(nèi)完全康復(fù)。

3 預(yù)防措施

猴痘主要經(jīng)密切接觸傳播，在無特效治療藥物和疫苗的情況下，控制感染需采取綜合有效的防范措施，包括對患者的隔離，健康宣教，疫苗接種，打擊非法野生動物貿(mào)易，加強檢驗檢疫等。

3.1 隔離患者，杜絕密切接觸

對于感染者應(yīng)進行隔離，佩戴外科口罩，盡可能保護病灶，直到所有病灶結(jié)痂自然脫落為止。

3.2 開展健康宣教

在猴痘病毒流行的地區(qū)，對患者和衛(wèi)生保健工作者進行健康宣教至關(guān)重要。

3.3 疫苗接種

美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準的兩種疫苗是ACAM2000和JYNNEOS。兩種疫苗均可在猴痘暴露時預(yù)先接種，建議用于參與猴痘暴發(fā)調(diào)查的人員。JYNNEOS是一種活病毒疫苗，專門用于預(yù)防猴痘；ACAM2000是唯一推薦的猴痘接觸后預(yù)防疫苗。根據(jù)接觸后天花疫苗的有效性，美國CDC 建議在初次接觸猴痘后4～14d 內(nèi)對高風險接觸者進行接觸后疫苗預(yù)防接種。據(jù)估計，該疫苗對猴痘有85%的保護作用。除了天花疫苗，還有牛痘免疫球蛋白，可用于免疫功能嚴重受損的患者(應(yīng)避免接種天花疫苗)的預(yù)防。

3.4 嚴厲打擊非法野生動物盜獵和貿(mào)易（尤其是跨洲界、國界），加強檢驗檢疫

嚙齒類動物是猴痘的天然宿主，是病毒傳播的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。日益猖獗野生動物盜獵和非法貿(mào)易以及越來越普遍的國際旅行已導(dǎo)致非洲以外的世界其他地區(qū)出現(xiàn)確診病例。

4 小結(jié)與展望

猴痘以往被認為是一種罕見的人獸共患病毒性疾病，發(fā)病區(qū)域較局限，病死率也相對較低。然而在沉寂了幾十年后，它開始肆虐橫行，傳播方式呈現(xiàn)多樣化，病死率明顯升高，嚴重威脅人類健康。由于天花滅絕后疫苗接種中斷，人類對猴痘普遍易感，主要通過被已感染猴痘的動物咬傷和直接接觸被感染動物的血液、體液、猴痘病損而傳播，出現(xiàn)感染。此外，食物烹飪不當、垂直傳播、呼吸道飛沫傳播及性傳播都是猴痘擴散的途徑。

病毒進入人體后，可經(jīng)淋巴和血液循環(huán)擴散到全身。潛伏期通常持續(xù)7～14d，上限為21d。前驅(qū)期一般為1～2d，主要表現(xiàn)為發(fā)熱和淋巴結(jié)腫大，后隨著病毒血癥的不斷蔓延，出現(xiàn)頭痛、肌肉酸痛、乏力及特異性皮損（包括黃斑、丘疹、水皰和膿皰），直至結(jié)痂、脫痂。猴痘的診斷主要依賴相關(guān)接觸史（已感染的人或動物接觸史、疫區(qū)旅居史等），臨床癥狀（發(fā)熱、頭痛、肌痛、疲勞、淋巴結(jié)腫大及特征性皮損）和實驗室檢查結(jié)果（PCR、病毒培養(yǎng)分離）。需要與天花、帶狀皰疹、水痘、梅毒、麻疹及細菌性皮膚感染相鑒別。

目前猴痘暫無特異性治療方法，臨床處置以隔離患者、防治皮損和繼發(fā)感染為主。猴痘的并發(fā)癥以皮膚感染、色素沉著及瘢痕為主，嚴重者可引起失明、肺炎、膿毒血癥甚至死亡。大部分猴痘患者可在4 周內(nèi)恢復(fù)。盡管目前尚無特效治療手段，但通過隔離患者、開展健康宣教、疫苗接種、打擊非法跨州界國界野生動物貿(mào)易，加強檢驗檢疫等舉措，可有效防控猴痘疫情蔓延的。

隨著非洲以外報告猴痘病例的國家和感染病例數(shù)不斷增多，許多感染者卻并沒有猴痘流行地區(qū)旅行史。WHO 表示，在多個非流行國家出現(xiàn)與疾病流行地區(qū)沒有直接旅行聯(lián)系的猴痘病例，這是“非典型”狀況，目前仍在調(diào)查感染源。此次多國出現(xiàn)猴痘病例，提示猴痘病毒基因可能發(fā)生了變異，還需要通過基因組測序進行驗證，進一步確認其毒性、致病力和傳播力。

隨著人類社會的發(fā)展進步，人口密度增加、人員快速流動，全球貿(mào)易快速發(fā)展，地域因素、環(huán)境破壞、藥物濫用、飲食習慣和生活方式的改變，以及病原體進化和適應(yīng)等原因，使得許多之前罕發(fā)、新發(fā)的傳染病不斷出現(xiàn)。因此，在特異性治療藥物、疫苗研發(fā)空檔期，需要及時掌握疫情動態(tài)，正視疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，組織有效的隔離防控、檢驗檢疫和健康宣教，終會贏得這場“保衛(wèi)戰(zhàn)”。