絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)研究進(jìn)展

崔裕博 林麗瓊 張怡元 林 煜

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州 350122；2.廈門(mén)大學(xué)附屬福州第二醫(yī)院骨科，福建福州 350007

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少、骨的微觀(guān)結(jié)構(gòu)受到破環(huán)、繼而引發(fā)骨的脆性增加、發(fā)生骨折的全身性疾病。絕經(jīng)后女性是骨質(zhì)疏松常見(jiàn)的患病群體，OP 分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩大類(lèi)。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（post menopausal osteoporosis，PMOP）又稱(chēng)高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥，是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的主要部分，多發(fā)生于女性絕經(jīng)后5～10 年。雌激素水平降低會(huì)導(dǎo)致骨代謝調(diào)控的紊亂，繼而引發(fā)骨質(zhì)疏松。近年來(lái)對(duì)PMOP 的中西醫(yī)研究較多，肝腎陰虛是PMOP 常見(jiàn)的證型，是絕經(jīng)后女性常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。本文通過(guò)查閱文獻(xiàn)，對(duì)女性PMOP 中西醫(yī)觀(guān)點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)概述如下。

1 中醫(yī)的認(rèn)識(shí)

1.1 中醫(yī)病因、病機(jī)

PMOP 的發(fā)生多與肝、脾、腎及血瘀關(guān)系密切。腎主骨生髓，所有的臟腑器官均需要腎這個(gè)先天之本，因此腎精充足則筋骨強(qiáng)健?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提及“七七天癸竭”，腎精枯竭則月事閉，筋骨得不到腎精的滋養(yǎng)，則引發(fā)骨痹，量化指標(biāo)提示骨密度降低，骨質(zhì)量下降。肝腎同源，肝腎精血相互化生，陰陽(yáng)互滋?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》記載：“腎生髓，髓生肝”，說(shuō)明腎化髓生精滋養(yǎng)肝血。腎精充足，肝藏血的生理功能才能正常，同時(shí)肝血又源源不斷地滋養(yǎng)腎精。肝在體合筋，肝與肢體關(guān)系十分密切，在肝腎協(xié)同作用下共同參與筋骨的滋養(yǎng)。《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋。”《靈樞》曰：“脾氣虛則四肢不用”。脾氣虛則四肢筋骨得不到精微物質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)，進(jìn)而萎而不用。水谷精微之氣通過(guò)肝臟的疏泄?fàn)I養(yǎng)筋脈。同時(shí)脾氣散精，灌注于腎，為腎提供精微物質(zhì)，腎精充足又反過(guò)來(lái)滋養(yǎng)脾臟。葉天士指出“女子以肝為先天”，肝主疏泄，肝的疏泄功能異常，氣機(jī)運(yùn)行不通暢，氣血運(yùn)化失常而致瘀。這與王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》提出“痹有淤血”的觀(guān)點(diǎn)較為吻合，瘀血致病，痛有定處，新血不生，不榮則痛，失于濡養(yǎng)?？傊琍MOP的發(fā)生是一個(gè)逐漸演變的過(guò)程，從腎到肝、脾，最后引發(fā)血瘀。中醫(yī)講究整體觀(guān)念，五臟一體觀(guān)，各個(gè)臟腑的生理功能相輔相成，疾病的引發(fā)也可一臟累及多臟受累，各種病因、病機(jī)也并不是單一致病因素，而是相互影響，因此要有整體觀(guān)念，才能更好地指導(dǎo)臨床工作。

1.2 肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松癥

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》提及“年過(guò)四十陰氣耗半”“腎氣熱而致骨萎”。腎陰為全身陰氣之本，腎陰虛則陽(yáng)相對(duì)旺盛，熱則骨枯髓減；“乙葵同源”，陰陽(yáng)互滋，腎陰虛最后轉(zhuǎn)化肝腎陰虛。肝腎陰虛，相火旺盛，陰精受損，經(jīng)脈骨髓得不到精血營(yíng)養(yǎng)，久而發(fā)生骨萎。PMOP 當(dāng)下的辨證分型主要是在“肝、脾、腎、血瘀”的范圍。肖菲等將OP 進(jìn)行辨證分型分為肝腎陰虛型、脾腎陽(yáng)虛型及腎虛血瘀型；許惠娟等聚類(lèi)分析結(jié)果顯示，45～54 歲證候復(fù)雜，主要以“腎虛”為主，“肝虛”為多見(jiàn)。楊洪彬等將OP 分為肝腎陰虛型、腎陰虛型、腎陽(yáng)虛型、脾腎陽(yáng)虛型、脾胃虛弱型，且認(rèn)為PMOP 患者中肝腎陰虛型最多，占48.35%（44/91）。肝腎陰虛是絕經(jīng)后女性最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，肝腎陰虛型在PMOP 中比較突出，占較大比例，故對(duì)此證型進(jìn)行分析，可為臨床提供更好的指導(dǎo)。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)

2.1 骨代謝的平衡

西醫(yī)認(rèn)為，骨形成與骨吸收之間存在動(dòng)態(tài)平衡，成人骨骼不斷新陳代謝，破骨細(xì)胞不斷吸收舊骨，成骨細(xì)胞不斷形成新骨，維持骨骼外形不發(fā)生變化被稱(chēng)為骨重建。OP 的發(fā)病就是這種動(dòng)態(tài)平衡被打破，引發(fā)骨的質(zhì)量和骨量的下降，患者多表現(xiàn)為腰背部酸痛、脊柱側(cè)彎或后凸，甚至出現(xiàn)脆性骨折。

2.2 雌激素與骨代謝

雌激素在骨代謝中起重要作用，它可作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)其活性增強(qiáng)，形成新骨。破骨細(xì)胞生成的關(guān)鍵是成骨細(xì)胞產(chǎn)生核因子κB 受體活化體配體（receptor activator of nuclear factor kappa–B ligand，RANKL），其與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上的RANK 受體結(jié)合，激活核因子κB（nuclear factor kappa–B，NF–κβ）并促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。雌激素通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子水平影響破骨細(xì)胞的形成。雌激素還通過(guò)減少組織蛋白酶B、組織蛋白酶L 和血清抗酒石酸酸性磷酸酶（tartrate–resistant acid phosphatase，TRAP）的分泌，直接作用于成熟破骨細(xì)胞，阻止溶酶體酶的分泌。雌激素調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞溶酶體酶分泌，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡。骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）是一種由成骨細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，作為RANK 競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，通過(guò)與RANKL 結(jié)合來(lái)抑制破骨細(xì)胞的生成，RANKL/OPG 比值可反映骨吸收情況。研究表明，其他細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）–1、IL–6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）等誘導(dǎo)RANKL 的表達(dá)，刺激破骨細(xì)胞，并抑制成骨細(xì)胞。

雌激素可通過(guò)調(diào)節(jié)其他激素水平參與骨代謝。當(dāng)雌激素不足時(shí)，可減少降鈣素的分泌。降鈣素通過(guò)與破骨細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)，從而減少骨吸收；其次，雌激素可降低甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）對(duì)血鈣的敏感度，間接抑制PTH 的分泌，促進(jìn)骨吸收。雌激素缺乏也會(huì)影響腎上腺皮質(zhì)激素，導(dǎo)致骨形成延遲，腸道鈣吸收減少，鈣通過(guò)糞便和尿液流失增加。

2.3 氧化應(yīng)激、鐵蓄積與骨代謝

氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，OS 被認(rèn)為參與各種老化疾病的病理過(guò)程，其中之一即是OP。PMOP患者的活性氧（reactive oxidative species，ROS）增加與抗氧化劑的減少有關(guān)，最終增加破骨細(xì)胞的活性，加速骨質(zhì)老化。氧化應(yīng)激將間充質(zhì)干細(xì)胞從成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化為脂肪細(xì)胞，通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶抑制成骨細(xì)胞分化，并增強(qiáng)破骨細(xì)胞的成熟。骨細(xì)胞凋亡也與氧化應(yīng)激有關(guān)，且由于過(guò)度礦化和重塑級(jí)聯(lián)的不適當(dāng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致骨脆性增加。鐵超載狀態(tài)也是PMOP 的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。在絕經(jīng)后婦女中，絕經(jīng)和雌激素缺乏減少對(duì)鐵代謝的調(diào)節(jié)，體內(nèi)鐵質(zhì)增加。鐵積累的過(guò)程會(huì)產(chǎn)生大量的ROS，從而增加成骨細(xì)胞的凋亡和破骨細(xì)胞的活性。

3 肝腎陰虛型與骨密度、骨代謝

一項(xiàng)2389 例絕經(jīng)后婦女骨量丟失的研究報(bào)告表明，骨量減少組肝腎陰虛型占比16.76%，骨質(zhì)疏松組肝腎陰虛型占比19.47%，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松組肝腎陰虛型占比18.38%，各組間占比僅次于腎虛血瘀組；衛(wèi)榮等對(duì)100 例PMOP 患者分析顯示，各證型間的骨密度T 值、骨鈣素、尿Ⅰ型膠原N–末端肽交聯(lián)（urinary N–terminal telopeptide of type 1 collagen，U–NTX）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；邢訓(xùn)顏等研究顯示，295 例PMOP 患者中，肝腎陰虛型有83 例，其平均腰椎骨密度為（0.78±0.09）cm/g，與其他證型相比，骨密度最低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；魏戌等研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥腎陽(yáng)虛型與肝腎陰虛型患者與未發(fā)病的正常人群比較，血清Ⅰ型原膠原N–端前肽（procollagen type 1 N–peptide，P1NP）、β 膠原降解產(chǎn)物（β–crosslaps，β–CTX）、血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、血清骨鈣素（osteocalcin，OST）水平更高，同時(shí)OST 可作為區(qū)別腎陽(yáng)虛型與肝腎陰虛型的客觀(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。肝腎陰虛型對(duì)骨密度、骨代謝指標(biāo)的變化較其他類(lèi)型是否有一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異目前尚未充分證明，還需要大樣本、多中心的研究。

4 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥對(duì)改善肝腎陰虛型PMOP 患者的臨床癥狀具有一定的治療作用，能有效緩解患者的腰背部不適，提高骨密度，且有較高的安全性。劉金勇等研究表明，在基礎(chǔ)補(bǔ)鈣藥物上加龜鹿補(bǔ)骨方治療肝腎陰虛型PMOP 患者，能有效提升腰部骨密度，改善雌激素較低水平，調(diào)節(jié)P1NP、OPG、Ⅰ型膠原交聯(lián)C 末端肽（serum C–terminal telopeptide of type 1 collagen，S–CTX，S–CTX）等骨代謝標(biāo)志物、Th17細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）及相關(guān)因子的表達(dá)，改善臨床癥狀。吳釩等研究表明，補(bǔ)腎健骨湯治療此證型OP，能改善患者腰背部疼痛癥狀，提高骨密度，提升生活自理能力，預(yù)防骨折再發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。曾文泓等用二至丸治療肝腎陰虛型OP，與對(duì)照組相比，各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)均降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），認(rèn)為二至丸可改善患者的臨床癥狀，提高骨密度。張明玥等認(rèn)為，左歸丸拆方中補(bǔ)陽(yáng)藥能通過(guò)調(diào)節(jié)β2AR 介導(dǎo)的OPG/RANKL 信號(hào)通路，抑制破骨細(xì)胞，提高去卵巢大鼠的骨密度。左歸丸中“陽(yáng)中求陰”配伍特點(diǎn)是治療PMOP 的重大優(yōu)勢(shì)，更好地體現(xiàn)中醫(yī)理論體系。

此外，其他療法如針灸、練功等國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)相關(guān)方面報(bào)道較少。楊瑾認(rèn)為，治療組在常規(guī)治療和護(hù)理基礎(chǔ)上予以酉時(shí)（17∶00–19∶00）督灸治療，較對(duì)照組可改善肝腎陰虛型PMOP 患者腰背部疼痛癥狀。蘭曉玉等選擇腎俞、肝俞、脾俞穴位采用耳穴貼壓和艾灸治療肝腎陰虛型PMOP 安全簡(jiǎn)便，療效確切，認(rèn)為是易被患者接受的有效防治絕經(jīng)后骨量減少癥的另一途徑。無(wú)論何種治療手段，中醫(yī)講究對(duì)“證”即證型，多是滋養(yǎng)肝腎陰，符合中醫(yī)辨證論治的治療體系，有一定的療效，這正是幾千年祖國(guó)瑰寶的魅力所在。

5 總結(jié)與展望

世界衛(wèi)生組織（WHO）指出，OP 是危害老年人健康的三大疾病之一，PMOP 又是女性面臨的一個(gè)很大問(wèn)題，高發(fā)病率導(dǎo)致生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。近些年，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)PMOP 做了大量的研究工作，從“RANK–RANKL– OPG”、氧化應(yīng)激、鐵過(guò)載等方面探討，揭示雌激素作用下OP 的發(fā)病機(jī)制。越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)識(shí)到，PMOP 的發(fā)病還存在其他影響因素，越來(lái)越多的研究正在深入。

盡管有文獻(xiàn)提出骨代謝、骨密度與各個(gè)證型有一定的相關(guān)性，但目前缺乏一定的說(shuō)服性，未來(lái)的研究可對(duì)骨代謝指標(biāo)與中醫(yī)證型的關(guān)系通過(guò)大樣本進(jìn)行更多的、更值得信賴(lài)的探索。中醫(yī)藥治療對(duì)肝腎陰虛型PMOP 取得較好的療效，但中藥治療仍面臨很多問(wèn)題，筆者認(rèn)為標(biāo)準(zhǔn)化是其核心問(wèn)題。盡管一個(gè)肝腎陰虛型可用多種方劑，但不同方劑的作用機(jī)制、臨床療效強(qiáng)度尚未知曉，缺乏對(duì)比及深入剖析，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療，不同方藥的療效對(duì)比及作用機(jī)制等方面的研究可能還要有一段路程要走。