基于3D T1WI序列的影像組學模型對兒童FCD/MCD的預測

杜尚凇， 王可欣， 聞聃， 李昌欣， 張曉東， 王霄英

癲癇是反復發(fā)作的神經(jīng)元異常放電所致的暫時性中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常。我國癲癇患病率為1.7‰～8.5‰，其中50%在9歲前起病[1]。多數(shù)癲癇患者經(jīng)過正規(guī)的抗癲癇藥治療(antiepileptic drugs ,AEDs)后發(fā)作可得到控制，經(jīng)過2種以上種抗癲癇藥治療后仍難以控制發(fā)作的稱為藥物難治性癲癇(drug resistance epilepsy，DRE)[2]，我國約20%～30%的癲癇患者[3]為藥物難治性癲癇。約有50%的藥物難治性癲癇患者通過外科手術切除致癇灶或術后聯(lián)合抗癲癇藥物治療，可以很好地控制癲癇發(fā)作[3,4]。

MRI是藥物難治性癲癇術前評估的重要方法之一[5]。在MRI圖像上如能發(fā)現(xiàn)異常信號并提示致癇病灶的范圍，有利于完整切除致癇灶，是影響患兒預后的重要因素之一[6,7]。兒童難治性癲癇中最常見的病因為局灶性皮質發(fā)育不良(focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD)，其次為輕微的皮質發(fā)育畸形(mild malformations of cortical development,mMCD)[8,9]，F(xiàn)CD為MCD中最常見的類型[10]。 FCD/MCD在MRI圖像上的特征性表現(xiàn)主要包括局部皮質增厚、灰白質分界不清、腦回異常、腦溝裂增寬、皮層下異常信號等[11,12]。由于FCD/MCD的影像學診斷受場強、成像質量、診斷者水平等多種因素影響，影像診斷FCD/MCD的準確性較差，據(jù)統(tǒng)計約40%的病例術前影像診斷有誤[13]，迫切需要通過技術手段提高FCD/MCD的影像定位能力。

近年來大量影像組學研究探索了不同成像方式下的應用價值，涉及X線、超聲、CT、MRI和PET研究等。研究結果表明影像組學技術可用于疾病診斷[14-17]、疾病風險分層[18-20]、預后評估[21]和治療反應預測[22]等。大多數(shù)研究針對腫瘤性疾病，也有不少關注非腫瘤性疾病。本研究的目的是探索基于3D T1WI序列的影像組學模型對兒童局灶性皮質發(fā)育不良(focal nodular dysplasia，F(xiàn)CD)及皮質發(fā)育畸形(malformations of cortical development,MCD)病灶的預測效能。

材料與方法

1.數(shù)據(jù)入組

本回顧性研究獲得了醫(yī)院倫理委員會的批準[批件號：2019(170)]。從PACS 系統(tǒng)搜集2015年3月至2020年8月因藥物難治性癲癇行手術切除病灶的患者。入組標準：①年齡1～18歲；②患兒行癲癇灶切除術，據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE) 研究制定的分類標準[23]診斷為FCD/MCD的患兒；③患兒術前在本院行顱腦3D T1WI檢查。排除標準：①圖像偽影重；②病灶體積過小無法勾畫輪廓；③既往患有其他可導致癲癇并表現(xiàn)為大腦實質信號異常的疾病，如缺血缺氧性腦病、結節(jié)性硬化、腦炎等；④既往顱腦外傷、手術史。最終46例數(shù)據(jù)納入研究。其中男28例，女18例，平均年齡7.2歲。病灶位于左側大腦半球者24例，位于右側大腦半球者22例；位于額葉23例，顳葉及海馬9例，中央?yún)^(qū)4例，頂葉1例，枕葉1例，額頂葉4例，額頂顳葉、頂枕顳葉、頂顳葉、額頂島葉、顳島葉各1例。病理結果為FCD的39例(39/46)，MCD 7例(7/46)；其中FCD Ⅰa 2(2/46)，F(xiàn)CD Ⅰb 4(4/46)，F(xiàn)CD Ⅱa 11(11/46)，F(xiàn)CD Ⅱb 13(13/46)，F(xiàn)CD Ⅲa 1(1/46)，未分型的FCD 8例(8/46)。使用3.0T MR掃描儀(Philips Medical Systems，Achieva)采集頭顱3D T1WI圖像。使用8通道頭線圈，掃描序列為MPRageAX SENSE，TR 8.1 ms，TE 3.72 ms，ETL 205，TA 8度，F(xiàn)OV 22 cm，矩陣256×256，層厚1 mm，層面內(nèi)分辨率0.85×0.85 mm。

2.數(shù)據(jù)標注和測量

使用ITK-SNAP 3.8.0軟件(http://www.itksnap.org)標注FCD/MCD病灶。由一位醫(yī)生(影像工作3年)首先標注，再由一位高年資醫(yī)生(影像工作>20年)檢查并修改標注。結合術后病理結果在圖像上標注FCD/MCD病灶區(qū)域作為正樣本，在對側大腦半球相同水平標注大小、位置接近的對照區(qū)域作為負樣本。

3.影像組學模型訓練

所有程序均在python3.2版本上運行。使用pyradiomics軟件包(https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/)提取特征，將所提取出的特征用于建立組學模型。建模過程包括：圖像處理、數(shù)據(jù)歸一化、特征降維、特征選擇、訓練分類器等步驟[24](表1)。按照7:3的比例將數(shù)據(jù)隨機分為訓練集(train set)和測試集(test set)，進行影像組學建模和測試。根據(jù)測試集的預測性能來選擇最佳的模型參數(shù)。

表1 訓練影像組學模型的參數(shù)

4.分類模型評價

計算分類模型中每個樣本的組學得分(rad-score)，應用sigmoidal函數(shù)將組學得分轉換為FCD的概率P(P介于0～1之間)。使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)來評估模型預測的性能。

5.統(tǒng)計描述

采用R1.1.456、Medcalc15.8軟件進行統(tǒng)計分析。采用Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗，以均值±標準差表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用Wilcoxon秩和檢驗，表示為中位數(shù)(四分位間距)。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.樣本特征(圖1)

圖1 槽口箱形圖。規(guī)一化之后的FCD病灶和對照區(qū)域的比較。V1：FCD/MCD病灶體積；V2：對照區(qū)域體積；X1：FCD/MCD病灶最小徑；X2：對照區(qū)域最小徑；Y1：FCD/MCD病灶中間徑；Y2：對照區(qū)域中間徑；Z1：FCD/MCD病灶最大徑；Z2：對照區(qū)域最大徑。同一變量比較的箱形圖，槽口區(qū)域如有交叉則代表該變量在兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。從圖中可以看出FCD/MCD病灶與對區(qū)域比較，其體積和三維徑線的差異均無統(tǒng)計學意義。 圖2 影像組學模型的ROC曲線 訓練集的AUC為0.997，最佳截斷點0.312。測試集的AUC為0.851，最佳截斷點0.958。

46個FCD/MCD病灶的三維徑線分別為3.2 cm(95%CI：2.9～3.4)、4.1 cm(95%CI：3.8～4.4)和5.9 cm(95%CI：5.3～6.5)，46個對照病灶的三維徑線分別為4.2 cm(95%CI：3.5～4.7)、4.9 cm(95%CI：4.2～5.5)和6.6 cm(95%CI：5.8～7.3)，兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。46個FCD/MCD病灶的體積為17.9 cm3(95%CI：14.4～21.3)，46個對照病灶的體積為18.8 cm3(95%CI：14.5～23.2)，差異無統(tǒng)計學意義(統(tǒng)計量=46，P=0.904)。

2.影像組學模型結果

特征提取:從3D T1WI圖像中共提取1070個特征，包括14個形狀(shape)特征，216個一階(first order)特征，以及840個紋理(texture)特征，包括灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix，glcm)、灰度依賴矩陣(gray-level dependent matrix，gldm)、灰度游程矩陣(gray-level run length matrix，glrlm)、灰度大小區(qū)域矩陣(gray-level size zone matrix，glszm)等。

模型訓練:使用全部可選參數(shù)訓練模型后，據(jù)測試集最佳結果篩選出最終模型參數(shù)：使用MinMax方法進行特征值的規(guī)一化，以PCC對特征排序，以RFE方法選擇最重要的20個特征，輸入XGBoost分類器。

預測結果:訓練集的AUC為0.997，最佳截斷點為0.312。測試集的AUC為0.851，最佳截斷點為0.958(圖2～4)。

討 論

FCD/MCD是兒童藥物難治性癲癇最常見的病因之一，術前病灶的準確定位是影響手術效果的重要原因。目前臨床常用的定位方法除了癥狀學定位，主要有視頻腦電圖(video-electroencephalography，vEEG)、立體三維腦電圖(stereo-encephalography，sEEG)、腦磁圖(magnetoencephalography，MEG)、MRI、SPECT、PET等，其中vEEG和MRI是癲癇患者的常規(guī)檢查[25]。其中MRI可輔助定位病灶并確定病灶范圍，但受多種因素影響，準確率較低。本研究嘗試實現(xiàn)疑似病灶的自動識別，從而提高FCD/MCD病灶的檢出率，及早發(fā)現(xiàn)病灶并手術切除，從而改善患兒的預后。

在影像上對致癇灶的定位對讀片者的經(jīng)驗要求較高，因此既往不少研究嘗試使用圖像分析的方法識別致癇灶。算法主要包括基于體素的形態(tài)測量算法(voxel-based morphometry algorithm,VBM)、基于表面的形態(tài)測量算法(surface-based morphometry algorithm,SBM)以及基于體素特征提取的后處理工具[26]。SEOK-JUN等[13]結合表面分析運用線性判定模型對手術病理證實為FCDⅡ型的MRI圖像進行機器識別，敏感度達74%。本研究嘗試以影像組學模型來預測FCD/MCD病灶，測試集中AUC達到0.851，提示影像組學方法對本病的預測可能效果更好，有必要進一步研究。

圖3 測試集病例1。男，3歲，間斷局灶性癲癇發(fā)作1年余，多種抗癲癇藥物均控制不佳，腦電圖示清醒期右側Ro1andic區(qū)及中線區(qū)棘波、棘慢波、多棘波、慢波發(fā)放，監(jiān)測到4次右側起始的局灶性發(fā)作。PET-CT：右側額葉深部皮層局部密度增高，葡萄糖代謝減低；右側額葉(中央前回下部)葡萄糖代謝明顯減低。MRI：右側額下回局灶性皮質發(fā)育不良。于本院行右額葉病灶切除術，術后病理：(額下回后部、額中回后部、中央前溝溝底病灶)送檢腦組織，考慮為局灶皮質發(fā)育不良ⅡB(FCDⅡB)。R為右側。a)軸面3D T1WI圖像； b) 軸面圖像標注的FCD病灶(藍色)和對照區(qū)域(黃色)； c) 冠狀面3D T1WI圖像； d) 冠狀面3D T1WI圖像示的FCD病灶區(qū)域(藍色)和對照區(qū)域(黃色)； e) 標注區(qū)域的3D顯示。該病例中影像組學模型對藍色區(qū)域預測為FCD的概率是0.807，對黃色區(qū)域預測為FCD的概率是0.019。 圖4 測試集病例2。男，3歲，間斷局灶性癲癇發(fā)作2年余，抗癲癇藥控制不佳， 腦電圖：左側前顳、前中顳異常放電；MRI：左側海馬異常信號。PET-CT：左側海馬葡糖代謝明顯減低，于本院行左側顳葉、海馬病灶切除術，術后病理：局灶皮質發(fā)育不良IIa型(Type Ⅱa)。R為右側。a)軸面3D T1WI圖像；b)軸面圖像標注的FCD病灶(藍色)和對照區(qū)域(黃色)；c)冠狀面3D T1WI圖像；d)冠狀面3D T1WI圖像上示的FCD病灶區(qū)域(藍色)和對照區(qū)域(黃色)；e)標注區(qū)域的3D顯示。該病例中影像組學模型對藍色區(qū)域預測為FCD的概率是0.938，對黃色區(qū)域預測為FCD的概率是0.017。

3D T1WI是檢出FCD/MCD病灶的最佳序列之一[27]，在實際臨床工作中影像醫(yī)生主觀評估也是以3D T1WI結合其他序列來檢測FCD/MCD，這是本研究采用該序列的原因。未來模型應用的場景是針對難治性癲癇、影像檢查目的是除外FCD/MCD的患者，掃描完成后由影像醫(yī)生讀片。影像醫(yī)生讀片過程中如發(fā)現(xiàn)疑似病灶，或讀片未見疑似病灶但臨床檢查結果(如腦電圖、PET等)懷疑某處有疑似病灶，則醫(yī)生在該區(qū)域手工標注，標注后的圖像用本研究提出的影像組學模型預測，返回該區(qū)域為FCD/MCD的概率。影像醫(yī)生綜合臨床檢查結果、本人讀片、影像組學概率做出綜合判斷，將結果發(fā)布給臨床醫(yī)生用于后續(xù)診治。

影像組學研究過程中強調(diào)方法的標準化。本研究使用了顯示FCD/MCD公認的3D T1WI圖像，圖像獲取方法參考了本領域的相關規(guī)范[28,29]。特征提取采用了主流的Pyradiomics程序包，所提取的圖像特征符合圖像生物標志物標準化(image biomarker standardization initiative，IBSI)的基本要求[30]。入組病例全部選擇了有手術病理證實的數(shù)據(jù)，根據(jù)手術區(qū)域標注病灶定位可靠。影像組學感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的選擇有多種可能性如整個目標臟器、在圖像范圍內(nèi)隨機生成、病灶周邊區(qū)域等[16,18]，本研究以大腦半球對稱區(qū)域為對照組的ROI，是考慮到雙側大腦半球的結構是對稱的，可規(guī)避解剖結構不一致而導致的偏倚。結果顯示病灶組與對照組的大小無明顯差異，說明手工標注的對照組是匹配的，因此所提取的影像組學特征主要是反映了病灶本身的性質，未受到解剖差異的影響。本研究Dice系數(shù)均較高，可能存在擬合(overfitting)問題。機器學習中過擬合現(xiàn)象通常由訓練集的數(shù)量級小于模型的復雜程度導致[31]，造成模型的泛化能力下降。最常用的避免過擬合的方法是增強數(shù)據(jù)，包括增加數(shù)據(jù)量、及人為增加噪聲等[32]；由于本研究為初步研究，可獲得的數(shù)據(jù)量少，且未能加入外部驗證數(shù)據(jù)，有待后續(xù)增加數(shù)據(jù)量評估并提高模型的泛化能力。在影像組學模型篩選中，由于Lasso分類器的特性，可避免對樣本的過度解釋[33]，降低過擬合，由于本研究中采用Lasso分類器的模型中，測試集AUC最高為0.82，與本研究最終采用的模型效能有一定差距，故未選用。

本研究的局限性：①樣本數(shù)較少，需要繼續(xù)獲取本院或來自多中心的較大樣本量來驗證和完善模型；②癲癇患兒的反復發(fā)作可對大腦發(fā)育造成影響如造成局部腦實質的萎縮，本研究沒有考慮病程長短、治療過程等對研究結果可能產(chǎn)生的影響，應在獲取足夠樣本后對病例進行分類，從而完善模型；③部分顳葉病灶的檢出可能受到顱底偽影的干擾，盡管在篩選病例時已經(jīng)注意排除質量較差的圖像，但仍不能完全避免，同樣需在獲取足夠病例后根據(jù)病灶位置進行分類學習；④FCD/MCD的不同分型影像學表現(xiàn)略有差異，有待進一步根據(jù)病理類型進行分類學習。

總之，本研究初步證明了基于機器學習的3D T1WI影像組學標簽可較準確地識別標注范圍內(nèi)的可能的灰白質異常，并可用于難治性癲癇患兒的輔助影像學診斷。