基于醫(yī)療電子數據的脈絡舒通丸對疑似胃腸道不良反應影響的真實世界研究?

成馮鏡茗， 謝雁鳴， 厲將斌， 王連心△， 苗 雨

(1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所， 北京 100700；2.國家中醫(yī)藥管理局監(jiān)測統(tǒng)計中心， 北京 100027；3.中國人民大學統(tǒng)計學院， 北京 100872)

脈絡舒通丸由當歸、蒼術、白芍等12味中藥組成，全方具有清熱解毒、祛濕消腫的功效，用于濕熱瘀阻脈絡所致的血栓性淺靜脈炎等疾病，對骨折后大鼠具有保護內皮細胞功能的作用[1]。《素問·五臟別論篇》言：“胃者水谷之海，六腑之大源也，五味入口藏于胃，以養(yǎng)五臟氣?！蔽笧閭}廩之官、水谷之海，充養(yǎng)后天之形，五臟之氣的盛衰與胃功能關系密切；“小腸者，受盛之官，化物出焉”，小腸接受來自胃腐熟后的水谷精微，吸收其中的精微物質；“大腸者，傳導之官，變化出焉”，大腸傳導來自小腸的飲食糟粕到體外[2，3]。胃、小腸、大腸是人體內消化吸收飲食水谷的重要臟腑，容易受到侵害。《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告(2020年)》顯示，藥品不良反應/事件報告中，中藥在懷疑藥品類別統(tǒng)計中位居第二(13.4%)，中藥口服給藥在藥品途徑統(tǒng)計中位居第二(56.4%)，中藥累及器官排名中胃腸系統(tǒng)疾病位居第一[4]。因此開展口服中藥脈絡舒通丸對胃腸功能影響的安全性研究具有重要意義。

本研究基于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所建立的大型集成數據倉庫，該數據庫包含全國60家三甲醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)的電子醫(yī)療數據[5]，運用傾向性評分方法對脈絡舒通丸的住院患者電子醫(yī)療數據展開臨床安全性研究，旨在研究真實世界中服用脈絡舒通丸是否會增加患者胃腸功能不良反應的發(fā)生，為脈絡舒通丸的使用提供安全性證據。

1 材料與方法

1.1 數據來源

數據均來源于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所的大型集成數據倉庫，以其中14家三甲醫(yī)院在2006～2016年間收治的5168例服用脈絡舒通丸及28062例未服用脈絡舒通丸的住院患者數據為研究對象。

1.2 數據結構化

鑒于本研究數據來自于不同醫(yī)院的HIS電子醫(yī)療數據，數據結構不可避免存在差異。首先采用面向多元異構數據集成的抽取、轉換和加載的數據倉庫技術(extract transform load，ETL)[6]，開展數據庫結構規(guī)范化，整合數據包括一般信息、中西醫(yī)診斷信息、醫(yī)囑用藥信息、實驗室檢查信息、住院費用信息等在內的數據模塊，并對變量設定與數據類型進行規(guī)范與標準，并以患者ID作為唯一關聯索引，實現模塊信息聯通[7]。

1.3 數據標準化

在進行數據分析前，首先對提取的數據進行數據清洗和標準化處理，西醫(yī)病名根據西醫(yī)《診斷學(第九版)》[8]將同一疾病不同名稱進行標準化處理，并采用WHO制定的國際統(tǒng)一疾病分類方法——國際疾病分類(intertiol Classification of Diseases, ICD)，參照第10次修訂本《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類》[9](即ICD10)對西醫(yī)病名進行分類與編碼，中成藥參照《中華人民共和國藥典》[10]2020版和《國家醫(yī)保藥品手冊》[11]2017版的編碼進行標準化，沒有醫(yī)保編碼的中成藥則根據編制規(guī)則進行編制及標準化，保留原始名稱，不區(qū)分劑型，化藥的商品名采用世界衛(wèi)生組織對藥品的官方分類系統(tǒng)ATC(Atomical Therapeutic Chemical)系統(tǒng)(即解剖學治療學及化學分類系統(tǒng))，統(tǒng)一轉化為化學通用名。

1.4 研究設計

本研究采用SAS9.4和R3.6.2統(tǒng)計軟件，先按照年齡±5歲、性別相同、入院病情相似的原則，對使用和未使用脈絡舒通丸的患者進行1∶1匹配，并分成脈絡舒通丸組和對照組2組，篩選出2組中疑似胃腸道功能不良反應的病例數據，評估服用脈絡舒通丸能否對胃腸功能產生影響。

1.5 數據納入分組

匹配后，使用脈絡舒通丸的患者(脈絡舒通丸組)為2543例，未使用脈絡舒通丸的患者(對照組)為2543例。

1.6 結局指標與數據重新編碼

原始數據中符合下列其中一項條件的即判定為疑似胃腸道功能不良反應人群：①排除聯合使用頭孢類、青霉素、乙酰水楊酸、消炎痛、布洛芬、芬必得、扶他林的患者；②排除既往有慢性胃炎、胃潰瘍、反流性食管炎的慢性胃腸道疾病病史的患者；③根據用藥時間記錄，使用脈絡舒通丸或對照藥后立即停藥，并且在用藥后1～3 d之間使用奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、胃復安、暈海寧、嗎丁啉、復方苯乙哌啶、蒙脫石散藥物的患者。

根據患者是否發(fā)生疑似胃腸功能不良反應對患者進行分組，將符合上述判定條件患者的結局指標重新編碼為“疑似胃腸道功能不良反應”，其余患者編碼為“胃腸道功能正?！?。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用卡方檢驗、單變量的Logistic回歸、不帶混雜因素的傾向評分加權Logistic回歸3種統(tǒng)計學方法。

1.8 技術路線圖(見圖1)

圖1 技術路線圖

2 結果

2.1 一般情況

首先，使用卡方檢驗初步明確具有潛在混雜因素的組間分布差異特征，最終提取全國范圍14家三甲醫(yī)院使用與未使用脈絡舒通丸患者數據各2543例(數據記錄時間：2006～2016年)。經卡方檢驗，在未平衡混雜因素的情況下，有無服用脈絡舒通丸與胃腸功能異常的發(fā)生無顯著相關性(P>0.05)(見表1)。然而由臨床經驗及卡方檢驗統(tǒng)計分析得到11個混雜因素(骨外科疾病、高血壓、糖尿病、冠心病、糖尿病、左氧氟沙星、呋塞米、甲氧氯普胺、年齡分段、住院天數分段、療程分段)(見表2～6)。

表1 脈絡舒通丸組與對照組胃腸功能是否異常的卡方檢驗

表2 合并疾病的相關分布和卡方檢驗情況

表3 合并用藥相關分布和卡方檢驗情況

表4 年齡分段的相關分布與卡方檢驗情況

表5 住院天數分段的相關分布與卡方檢驗情況

表6 療程分段的相關分布與卡方檢驗情況

2.2 混雜因素的處理

估計傾向評分的方法為GBM，該方法通過不斷迭代優(yōu)化K-S統(tǒng)計量，并使其達到最小，使得脈絡舒通丸組和對照組之間的混雜因素達到很好的平衡。為使K-S統(tǒng)計量達到最小，本研究設定最大迭代次數為1500。在第3392次迭代的時候，2組的混雜因素平衡達到最優(yōu)(見圖2)。

圖2 混雜因素平衡情況與迭代次數關系圖

控制混雜因素會對結果產生影響，加權前后2組11個混雜因素差異檢驗的P值與均勻分布值(見表7)?？梢钥吹剑瑑A向評分加權前，變量骨外科疾病、高血壓、糖尿病、冠心病、奧美拉唑、左氧氟沙星、呋塞米、甲氧氯普胺、年齡分段、住院天數分段、療程分段的K-S檢驗P值<0.05，差異有統(tǒng)計學意義；傾向評分加權后，11個變量K-S檢驗的P值均>0.05(見圖3)。

表7 傾向評分加權前后混雜因素平衡情況

(注：其中實心點代表加權前，空心點代表加權后)圖3 傾向評分加權前后2組K-S檢驗混雜因素平衡情況比較

采用單變量的Logistic回歸，得到的回歸系數0.4070大于0，P值為0.441大于0.05，沒有足夠理由認為脈絡舒通丸組的胃腸功能異常情況顯著于對照組。在使用傾向評分對對照組個體進行加權處理后，再次進行單變量Logistic回歸，這次回歸系數1.0148大于0，且P值0.0717大于0.05，仍然沒有足夠理由認為脈絡舒通丸組的胃腸功能異常情況顯著于對照組。綜上，沒有足夠的理由認為脈絡舒通丸對胃腸道功能有顯著影響(見表8)。

表8 2種Logistic回歸方法對胃腸功能異常的分析比較

3 討論

查閱大量文獻后發(fā)現，雖未見有脈絡舒通丸能造成胃腸系統(tǒng)損害的相關研究和報道，但脈絡舒通丸中的某些中藥成分有導致胃腸道不良反應的報道。山廣志[12]報道黃芪致過敏性腹瀉1例。邱賽紅研究發(fā)現，黃柏等5味苦寒藥對胃腸道有直接刺激，可引起腹瀉[13]。脈絡舒通丸仍是相對安全的，其中多味中藥為健脾化濕藥，具有健脾止瀉的功效，如蒼術可燥濕健脾，主治濕阻中焦、脘腹脹滿、泄瀉[14]；薏苡仁可健脾止瀉，白芍可柔肝止腹痛[15]。而現代藥理學研究中，當歸、黃芪、蒼術、薏苡仁、白芍具有抗腹瀉、保護胃腸功能的作用。當歸揮發(fā)油對小鼠胃腸動力具有一定的抑制作用[16]。潘峰等研究發(fā)現，黃芪注射液可使化療導致的胃腸反應明顯減輕[17]。蒼術可抗腹瀉[18]，蒼術醇提物可以通過抑制胃腸道炎癥反應抑制有害菌的產生，促進有益菌的生成，改善腸道菌群結構，恢復腸道微生態(tài)水平，進而達到緩解腹瀉的作用[19，20]。朱力螢等研究發(fā)現，白芍可減慢腸道的蠕動速度，使腸平滑肌變松弛[21]。當歸芍藥散應用于治療腸易激綜合征，可緩解腹痛、腹瀉等癥狀[22]?？梢?，脈絡舒通丸鮮有對胃腸功能產生不利的影響，安全性較高，其中多味中藥對胃腸還有一定的保護作用，綜上脈絡舒通丸對胃腸功能具有一定的安全性。

胃腸道不良反應包括腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等，為使病例組盡可能納入的是疑似使用脈絡舒通丸后導致的胃腸道不良反應，研究設定，排除在使用該藥之前和期間使用奧美拉唑等護胃藥物，排除服用脈絡舒通丸患者中既往有慢性胃腸道疾病病史，如慢性胃炎、胃潰瘍、反流性食管炎，該類患者需遵照醫(yī)囑長時間服用護胃藥物進行治療，納入脈絡舒通丸停藥后1～3 d之間使用奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、胃復安、暈海寧、嗎丁啉、復方苯乙哌啶、蒙脫石散等保護胃黏膜、止瀉藥物，表明在使用脈絡舒通丸之前，該病人未有胃腸道不良反應，在使用該藥后患者出現了胃腸道不良反應，由于臨床醫(yī)生懷疑是由該藥引起的胃腸道不良反應，立即取消醫(yī)囑停止使用脈絡舒通丸，并使用具有保護胃黏膜、止瀉藥理作用的藥物對患者出現的不良反應進行及時的用藥處理。

該研究為真實世界研究的范疇，其中有大量的未被平衡的混雜因素，通過卡方檢驗得到的結果由于沒有平衡上述混雜因素，并不能真正反映2組對胃腸功能影響的差異。因此，為客觀評估品種對胃腸功能影響的臨床實效，得到更真實更有說服力的效應估計，研究需要通過一些控制和平衡混雜因素的方法控制混雜對實驗結果的影響[23]。本研究使用傾向性評分法來平衡大部分混雜因素，使其盡可能接近于隨機對照試驗。本研究的數據來自于HIS，HIS數據作為來源于真實世界的數據，具有缺項、數據缺失等多種問題，數據間有大量的潛在關聯性。因此，選用適合真實世界數據特征且能處理真實世界數據問題的統(tǒng)計方法十分重要，不同的統(tǒng)計分析方法有其各自特點和分析數據類型，如此才能提升統(tǒng)計結果的真實性。

綜上，本研究運用3種統(tǒng)計學方法，使用14家三甲醫(yī)院的醫(yī)院信息采集系統(tǒng)數據，開展真實世界脈絡舒通丸對胃腸道功能影響的安全性研究，為脈絡舒通丸的安全性研究提供了真實世界研究證據。真實世界研究得到的數據為臨床基本的診療記錄，本文通過條件的設定，盡可能多的區(qū)分用藥后可能發(fā)生與未發(fā)生消化系統(tǒng)癥狀的患者，但仍不能精確區(qū)分所有患者，尚需結合前瞻性注冊登記研究、SRS風險信號挖掘等研究相互補充，從多維度進行分析研究，形成安全性證據體，為脈絡舒通丸未影響胃腸功能的結論提供多源證據[24]。