養(yǎng)陰解毒湯對氣陰兩虛型晚期鼻咽癌放化療患者免疫功能和癌因性疲乏的影響

馬國輝，董艷玲，吳 楠，李 倩，鄭 加

(1.廊坊市第四人民醫(yī)院，河北 廊坊 065799；2.霸州市中醫(yī)院口腔科，河北 霸州 065700)

鼻咽癌屬頭頸部常見惡性腫瘤，30%～65%的鼻咽癌患者在根治性放療治療后產生遠處轉移[1]。由于鼻咽癌早期癥狀不典型，約75%的患者確診時已處于疾病晚期階段[2]。放化療為晚期鼻咽癌患者的首選治療手段，可有效殺滅癌細胞，改善患者臨床癥狀，對病情起到一定的緩解作用，然而放化療可導致胃腸反應、口腔黏膜炎等不良反應，抑制患者免疫功能，影響患者生活質量[3-4]。中醫(yī)認為，鼻咽癌屬“上石疽”“鼻痔”等范疇，以正氣虛弱為本，熱毒內壅為重要的致病因素，尤其在采取放化療治療后，進一步耗損患者的正氣津液，治以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒為宜[5]?；诖?，本研究對晚期鼻咽癌放化療患者采取養(yǎng)陰解毒湯干預，觀察其治療效果，并探討其對患者免疫功能和癌因性疲乏的影響，以期為該病的臨床干預提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年1月至2021年1月廊坊市第四人民醫(yī)院收治的晚期鼻咽癌患者共計94例，隨機分為觀察組與對照組，每組47例。觀察組：男22例，女25例；平均年齡(57.94±7.03)歲；平均病程(10.41±1.98)個月；平均體重指數(shù)(19.65±2.99)kg/m2；臨床分期[8]：Ⅲ期34例，Ⅳa期13例。對照組男26例，女21例；平均年齡(58.29±6.81)歲；平均病程(10.55±2.00)個月；平均體重指數(shù)(19.73±3.01)kg/m2；臨床分期：Ⅲ期36例，Ⅳa期11例。兩組氣陰兩虛型晚期鼻咽癌放化療患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。病例納入標準：滿足《中國鼻咽癌分期2017版(2008鼻咽癌分期修訂專家共識)》[6]中鼻咽癌的診斷標準，并經病理學確診為Ⅲ-Ⅳa期；符合《腫瘤中醫(yī)診療指南》[7]氣陰兩虛證診斷標準，主要癥狀：口咽干燥、咽喉不適、耳鳴耳聾、氣短乏力、口渴喜飲，舌脈：舌紅苔少，脈細；年齡20～75歲；CT掃描可測量病灶；卡式評分(Karnofsky，KPS)≥70分；預計生存時間≥6個月；無放化療禁忌證；簽署知情同意書。排除標準：既往接受過放療或者手術后再行放化療者；合并臟器嚴重功能障礙者；對受試藥物過敏者；溝通障礙者；凝血功能異常者；合并其他惡性腫瘤者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：患者根據(jù)指南[6]接受放化療治療，采取紫杉醇聯(lián)合順鉑/5-氟尿嘧啶方案：順鉑(國藥準字H37021356，規(guī)格10 mg/支)60 mg/m2，第1天；多西紫杉醇(國藥準字X20010340)60 mg/m2，第1天；5-氟尿嘧啶(國藥準字H31020593，規(guī)格10 ml/支)600 mg/m2，第1～5天；以上均以3周為1個化療周期，連續(xù)進行3個周期。鼻咽癌放療技術采用三維調強放療，靶區(qū)及放療劑量根據(jù)指南[6]擬定，原發(fā)瘤灶與轉移淋巴結均采用66～70 Gy，臨床靶區(qū)為54～60 Gy，單次劑量均采用1.8～2.2 Gy；每日1次，每周5次。

1.2.2 觀察組：在對照組的基礎上口服養(yǎng)陰解毒湯。養(yǎng)陰解毒湯組成：沙參、玉竹、麥冬、玄參、連翹各20 g，金銀花、黨參、甘草、桔梗、仙鶴草、夏枯草各15 g。隨癥加減：便溏者加茯苓20 g；乏力顯著者加黃芪25 g；納呆者加砂仁12 g；每日1劑，早晚分服，治療9周。治療完成后予給予全部患者隨訪6個月。

1.3 觀察指標 ①不良反應：依據(jù)美國國立癌癥研究所推薦的不良事件標準4.0版評價白細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、胃腸道反應、口腔黏膜炎、放射性皮炎發(fā)生情況[8]。②外周血T淋巴細胞亞群：均于治療前后晨起8：00抽取患者空腹靜脈血，采取肝素抗凝，紅細胞裂解液分離血中單個核細胞，運用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平。③癌因性疲乏評分：選用癌癥疲乏量表[9]評定，包括軀體疲乏(7條目)、情感疲乏(4條目)、認知疲乏(3條目)三方面，每個條目按5級(一點也不、有一點、有些、相當、非常)分別計1、2、3、4、5分，分數(shù)越高越疲乏。

1.4 療效標準 治療后參考《中國鼻咽癌放射治療指南(2020版)》[10]制定療效評價標準，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展。完全緩解為目標腫瘤灶基本消除；部分緩解表現(xiàn)在瘤灶長徑總和縮小超過30%；穩(wěn)定表現(xiàn)在瘤灶長徑總和縮小，但未達部分緩解的標準；疾病進展為病灶長徑總和增加≥20%，或有新瘤灶出現(xiàn)?？傆行?完全緩解率+部分緩解率。

2 結 果

2.1 兩組療效比較 觀察組總有效率為87.24%(41/47)高于對照組的65.96%(31/47)(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2.2 兩組不良反應比較 觀察組白細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、胃腸道反應、口腔黏膜炎、放射性皮炎發(fā)生率與對照組比較均減少，并且兩組口腔黏膜炎的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應比較[例(%)]

2.3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較 治療后，對照組CD3+、CD4+降低，CD8+升高(P<0.05)；治療后，觀察組CD3+、CD4+高于對照組，CD8+低于對照組(P<0.05)。隨訪6個月，與治療后比較，兩組CD3+、CD4+增加，CD8+降低(P<0.05)；組間比較，觀察組的CD3+、CD4+高于對照組，CD8+低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群比較(%)

2.4 兩組治療前后癌因性疲乏評分比較 治療后，對照組患者軀體疲乏、情感疲乏、認知疲乏評分明顯增加，且觀察組以上評分均低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 兩組治療前后癌因性疲乏評分比較(分)

3 討 論

鼻咽癌發(fā)病機制復雜，多認為與遺傳因素、地理環(huán)境、EB病毒感染等相關[11]。放化療為臨床治療晚期鼻咽癌的主要方式，但放化療不能完全控制腫瘤以及病灶的轉移，且會引起較多不良反應，尤其年齡較大的患者由于免疫力低下和臟腑功能減退，難以耐受放化療藥物的損傷，患者預后較差[12]。研究顯示，中醫(yī)藥在緩解晚期鼻咽癌患者病情、減少放化療所致不良反應以及改善生活質量等方面有一定優(yōu)勢[13-14]。因此，本研究以中醫(yī)辨證論治理論為出發(fā)點，探尋治療晚期鼻咽癌放化療患者的有效治療方案。根據(jù)晚期鼻咽癌放化療患者的臨床癥狀，其主要為氣陰兩虛、熱毒內蘊，由于患者先天稟賦不足，加之后天起居失常、飲食失宜等，使其正氣虧虛，臟腑功能低下，致氣滯血瘀痰凝，上述病理產物蘊結于鼻咽，發(fā)為本病[15]。放射治療類同于中醫(yī)的“火熱之邪”，治療過程中不可避免地損耗機體的正氣、陰液，患者出現(xiàn)局部黏膜、皮膚干燥、皸裂等中醫(yī)陰傷之類癥狀[16]。

本研究在常規(guī)放化療的基礎上采取養(yǎng)陰解毒湯干預晚期鼻咽癌患者。養(yǎng)陰解毒湯是本院自擬方，方中沙參、麥冬、玉竹共用，可起養(yǎng)陰生津、清熱潤燥的作用，為君藥；玄參涼血滋陰、瀉火解毒，金銀花、連翹、夏枯草合用清熱解毒、消腫散結，共為臣藥；黨參健脾益肺，大補正氣；仙鶴草可解毒止血，桔梗宣肺利咽、祛痰排膿，且可載眾藥上達瘤灶，以上為佐藥；甘草調和諸藥，為使藥。諸藥共用，起益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、消腫散結的作用。本研究結果顯示，觀察組患者總有效率為87.23%，對照組為65.96%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義；放化療中觀察組患者白細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白減少、胃腸道反應、口腔黏膜炎、放射性皮炎的發(fā)生率與對照組比較均下調，并且兩組口腔黏膜炎發(fā)生率經比較差異有統(tǒng)計學意義。上述結果表明養(yǎng)陰解毒湯干預晚期鼻咽癌放化療患者起增效減毒的作用。

鼻咽癌的發(fā)病與患者免疫力低下相關，放化療進一步損傷機體免疫功能，故提高或者保護鼻咽癌患者免疫功能為改善其臨床預后的重要途徑之一[17]。抗腫瘤免疫反應以T細胞亞群起主導作用，生理狀態(tài)時體內CD4+/CD8+處于相對平衡狀態(tài)，而放療后患者CD3+、CD4+/CD8+水平均明顯降低，提示放化療損傷機體免疫功能[18]。文獻報道鼻咽癌癥患者疲乏發(fā)生率為33%～99%，癌因性疲乏是患者中斷治療最常見原因之一[19]。

本次治療數(shù)據(jù)顯示，觀察組治療完成后CD3+、CD4+明顯高于對照組，CD8+明顯低于對照組。治療完成后隨訪6個月結果：與對照組患者治療完成后比較，兩組CD3+、CD4+明顯增加，CD8+明顯降低，并且CD3+、CD4+、CD8+較對照組改善更佳。治療完成后，對照組患者軀體疲乏、情感疲乏、認知疲乏評分明顯增加，且觀察組明顯低于對照組。以上結果表明，對于晚期鼻咽癌放化療患者給予養(yǎng)陰解毒湯干預，有助于改善患者免疫功能，減輕癌因性疲乏?，F(xiàn)代藥理學研究證實，養(yǎng)陰解毒湯方中沙參的主要成分北沙參多糖能夠調節(jié)機體免疫功能，發(fā)揮抗氧化作用[20]；玉竹有效組分玉竹多糖具有免疫調節(jié)、抗衰老等藥理活性[21]；麥冬有效成分麥冬皂苷、多糖均有免疫調節(jié)以及抗感染作用[22]。周佳佳等[23]研究顯示養(yǎng)陰解毒湯能有效降低口腔炎發(fā)生率，減輕鼻咽癌放療所致口腔炎的嚴重程度以及機體炎癥反應。以上均提示養(yǎng)陰解毒湯對氣陰兩虛型晚期鼻咽癌放化療患者具有改善癌因性疲乏和減少不良反應的作用，其機制可能與其增強患者免疫功能及減輕炎癥反應相關。

綜上所述，對氣陰兩虛型晚期鼻咽癌放化療患者予養(yǎng)陰解毒湯干預療效顯著，可有效減輕放化療所引起的不良反應、免疫功能損傷以及癌因性疲乏。并且，本次治療分析的病例數(shù)較小、單中心納入患者以及未考察遠期療效等局限性可能一定程度地影響了療效數(shù)據(jù)，后期將開展多中心、大樣本臨床研究進一步證實，并深入研究養(yǎng)陰解毒湯治療氣陰兩虛型晚期鼻咽癌放化療患者的作用機制。