嚴(yán)氏溫陽化瘀利水方治療慢性心力衰竭臨床研究

王 婷，俞瑞群，吳鳳珠，張家美

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200082)

慢性心力衰竭是由于心肌功能或者結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致心臟收縮或舒張功能異常的疾病，高血壓、冠心病、房顫或嚴(yán)重肺部疾病等均為本病的誘發(fā)因素[1]。單純采用西藥治療，僅可延緩患者疾病進(jìn)展，無法從根本解決問題[2-3]。中醫(yī)治療慢性心力衰竭多從心肺、心腎、心脾論治，治以溫陽利水、溫中散寒之法，并根據(jù)患者病癥靈活調(diào)整[4]。中醫(yī)藥在整體辨證思維指導(dǎo)下，可改善心衰癥狀，且對機(jī)體的不良反應(yīng)較少。嚴(yán)氏溫陽化瘀利水方是全國名中醫(yī)嚴(yán)世蕓教授經(jīng)驗(yàn)方，由真武湯、五苓散和補(bǔ)陽還五湯為基礎(chǔ)化裁而成，臨床將其用于治療慢性心力衰竭療效較好[5-7]。本研究觀察嚴(yán)氏溫陽化瘀利水方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療心力衰竭的臨床療效及對患者血清miR-133a、人轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平的影響，探索嚴(yán)氏溫陽化瘀利水方治療心力衰竭的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年3月就診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的慢性心力衰竭患者100例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組50例，治療組脫落2例，對照組脫落3例，最終治療組納入48例，對照組納入47例。觀察組男25例，女23例；平均年齡(59.48±5.57)歲；心功能分級：Ⅱ級21例，Ⅲ級26例，Ⅳ級1例；合并癥：冠心病40例，房顫13例，高血壓36例，糖尿病18例。對照組男18例，女29例；平均年齡(61.23±5.07)歲；心功能分級：Ⅱ級17例，Ⅲ級29例，Ⅳ級1例；合并癥：冠心病37例，房顫9例，高血壓36例，糖尿病14例。本研究經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會通過(批準(zhǔn)文號：2019-029-1)。所有患者均知情同意，并簽署知情同意書。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》[8]中慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[9]中陽氣虧虛血瘀兼水飲證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～85歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：腎、肝等重要臟器功能異常導(dǎo)致心力衰竭者；精神異常者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：予患者抗心衰治療：①血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：纈沙坦片起始劑量為40 mg，口服，1次/d，根據(jù)患者耐受程度及血壓情況逐漸滴定至目標(biāo)劑量160 mg，2次/d。將血壓控制在130/80 mmHg左右。②β受體阻滯劑：比索洛爾起始劑量為1.25 mg，口服，1次/d，根據(jù)患者耐受情況逐漸加至目標(biāo)劑量10 mg，1次/d。將靜息心率控制在60次/min左右。③醛固酮受體拮抗劑：螺內(nèi)酯，初始劑量為10～20 mg，口服，1次/d，觀察2周后逐漸增加至目標(biāo)劑量20～40 mg，1次/d。④利尿劑：呋塞米片，20 mg，口服，1次/d，酌情應(yīng)用。連續(xù)治療4周。

1.2.2 治療組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合嚴(yán)氏溫陽化瘀利水方治療。溫陽化瘀利水方組方：附子、桂枝、豬苓、茯苓各12 g，黃芪30 g，車前子18 g，三七粉6 g，川芎、補(bǔ)骨脂各10 g，白術(shù)、白芍各15 g，仙靈脾20 g，鹿角片9 g。由上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥物制劑室委托上海雷允上藥業(yè)有限公司制備成統(tǒng)一規(guī)格包裝的真空密閉中藥湯劑，100 ml/袋，每劑2袋，100 ml/次，2次/d，14 d為1個療程，服用2個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 射血分?jǐn)?shù)：治療前后利用荷蘭飛利浦HD11心臟彩超機(jī)對患者進(jìn)行心臟多普勒超聲檢查，并計算射血分?jǐn)?shù)。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫分析檢測患者治療前后血清B型腦鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、TGF-β1水平。采集患者靜脈血2 ml，肝素抗凝，3000 r/min離心10 min，-80 ℃保存。采用BNP、TGF-β1酶聯(lián)免疫分析試劑盒檢測患者血清BNP、TGF-β1水平。試劑盒購自信裕生物科技有限公司，檢測步驟按照試劑盒說明書進(jìn)行。采用實(shí)時熒光定量PCR檢測血漿miR-133a水平。在患者治療前后采集靜脈血3 ml，采用TRIzol法提取血清總RNA，將總RNA中DNA消除后使用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒合成cDNA，然后使用SYBR Green PCR試劑盒進(jìn)行Real-time PCR擴(kuò)增，采用ABI Prism 7300 SDS Software軟件分析血清miR-133a相對表達(dá)量。

1.3.3 心功能分級[10]：Ⅰ級為日?；顒訜o呼吸困難、乏力等心力衰竭癥狀；Ⅱ級為日?；顒涌沙霈F(xiàn)呼吸困難、乏力等心力衰竭癥狀；Ⅲ級為低于日?；顒蛹纯沙霈F(xiàn)呼吸困難、乏力等心力衰竭癥狀；Ⅳ級為休息時可出現(xiàn)呼吸困難、乏力等心力衰竭癥狀。

1.3.4 中醫(yī)證候積分療效[11]：顯效為證候積分減少≥70%；有效為治療后中醫(yī)證候積分減少≥30%且<70%；無效為中醫(yī)證候積分減少<30%；加重為中醫(yī)證候積分未減少甚至升高。

1.3.5 明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量調(diào)查表評分[12]：評估踝、腿部浮腫等21個條目，分?jǐn)?shù)為0～5分，總分105分，得分越高，表明患者生活質(zhì)量越低。

1.3.6 安全性：治療結(jié)束后隨訪1年，比較兩組患者病死率與再入院率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級資料比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后BNP、miR-133a、TGF-β1水平比較 治療前，兩組BNP、miR-133a、TGF-β1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后，治療組BNP、miR-133a、TGF-β1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后BNP、miR-133a、TGF-β1水平比較

2.2 兩組治療前后射血分?jǐn)?shù)比較 治療前，兩組患者射血分?jǐn)?shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組患者射血分?jǐn)?shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后射血分?jǐn)?shù)比較(%)

2.3 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較 治療前，兩組生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組生活質(zhì)量評分低于治療前，且治療組低于對照組(均P<0.01)。見表3。

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較(分)

2.4 兩組心功能療效及中醫(yī)證候積分療效比較 治療組患者心功能顯效率高于對照組(P<0.05)；治療組患者中醫(yī)證候積分顯效率高于對照組(P<0.05)，見表4、5。

表4 兩組心功能療效比較[例(%)]

表5 兩組中醫(yī)證候積分療效比較[例(%)]

2.5 兩組病死率與再入院率比較 隨訪1年，對照組病死率為4.3%(2/47)，治療組病死率為4.2%(2/48)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組患者再入院率為20.8%(10/48)，稍低于對照組的34.0%(16/47)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 兩組治療前后肝腎功能比較 治療前、后，兩組患者AST、ALT、Cr水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組治療前后肝腎功能比較

3 討 論

BNP是臨床診斷心衰的重要標(biāo)志物之一。一項(xiàng)對5625例未在醫(yī)院死亡的心力衰竭患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，BNP可獨(dú)立預(yù)測死亡，對于評估心衰患者預(yù)后具有一定作用[13]。射血分?jǐn)?shù)指每搏輸出血量占心室舒張末期總?cè)莘e的百分比，是臨床判斷心力衰竭類型及評估心力衰竭病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組BNP低于對照組，射血分?jǐn)?shù)高于對照組，治療組心功能分級療效以及中醫(yī)證候療效均優(yōu)于對照組。表明與單純西醫(yī)常規(guī)治療比較，嚴(yán)氏溫陽化瘀利水方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可提高心力衰竭的治療效果。

TGF-β1是一種促纖維化細(xì)胞因子，可刺激成纖維細(xì)胞的擴(kuò)散，刺激膠原的合成，增加基質(zhì)金屬蛋白表達(dá)和微血管的肥大，在心肌重構(gòu)中起重要作用[15]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血清TGF-β1水平明顯高于對照組，且心力衰竭程度越嚴(yán)重，血清TGF-β1表達(dá)水平越高[16]。微小RNA(miRNA)是一類內(nèi)源性單鏈非編碼RNA[17]。miR-133a在心肌組織中高表達(dá)并參與心室重構(gòu)。大量研究顯示，miR-133a可抑制心臟纖維化[18]。Target Scan數(shù)據(jù)庫顯示，TGF-β1 mRNA序列存在miR-133a的結(jié)合位點(diǎn)。Shyam等[19]研究發(fā)現(xiàn)，心梗模型中心肌組織miR-133a下調(diào)可能降低了對下游TGF-β1的抑制作用，進(jìn)而導(dǎo)致膠原過度增生。研究發(fā)現(xiàn)，心梗大鼠心肌組織過表達(dá)的miR-133a可以通過下調(diào)TGF-β1水平抑制心肌纖維化，改善心功能[20]。近年來，miR-133a被逐漸應(yīng)用于心力衰竭的診斷與評估。有研究發(fā)現(xiàn)，miR-133a在老年心力衰竭患者血清中表達(dá)量是健康者的4.6倍，其不受年齡、體重指數(shù)、腎功能、白蛋白或血紅蛋白水平的影響[21]。徐振宇等[22]研究發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者循環(huán)中miR-133a的表達(dá)量與心功能分級呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，提示可通過觀察miR-133a的表達(dá)量判斷患者心室重構(gòu)的情況。李林等[23]研究顯示，真武湯可下調(diào)慢性心衰大鼠心肌細(xì)胞中TGF-β1表達(dá)改善心室重塑和抑制心肌纖維化。以上研究提示，溫陽活血益氣法對心衰動物模型心肌組織中miR-133a、TGF-β1具有調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組血清miR-133a、TGF-β1水平明顯低于對照組。故嚴(yán)氏溫陽化瘀利水方治療心力衰竭的機(jī)制可能是調(diào)節(jié)TGF-β1抑制心肌纖維化及心室重構(gòu)，改善心功能，進(jìn)而降低血清miR-133a水平。

綜上所述，嚴(yán)氏溫陽化瘀利水法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療心力衰竭效果較好，可降低血清TGF-β1水平，抑制心肌纖維化及心室重構(gòu)，改善心功能，進(jìn)而降低血清miR-133a水平。