解毒通腑瀉濁湯保留灌腸對膿毒癥合并急性腎損傷患者微循環(huán)及血清炎性應激指標的影響

董學廣，傅曉夏，陳秀美，劉 莉，萬雪嬌

(1.濟南市人民醫(yī)院檢驗科，山東 濟南 271100；2.延安市寶塔區(qū)柳林社區(qū)衛(wèi)生服務中心，陜西 延安 716099)

膿毒癥是指因感染引起的器官功能障礙疾病，本病一直是臨床重癥醫(yī)學研究的熱點與難點問題，與其有關的診斷標準、治療指南、推薦等級等雖不斷更新，但病患臨床病死率仍居高不下。膿毒癥炎癥級聯(lián)反應不斷放大，會引起微循環(huán)障礙和多器官功能受損，腎臟是其中最易累及的重要靶器官。膿毒癥合并急性腎損傷(Sepsis with acute kidney injury，SIAKI)是指排除存在腎臟缺血、腎毒性物質等因素后，膿毒癥患者發(fā)生的急性腎實質性的損傷[1]。研究顯示，SIAKI患者的臨床預后大多不良，病死率達70%以上，即使在明確診斷后48 h內給予連續(xù)性腎臟替代療法，病死率仍居高不下[2]。因此，早期識別和防治SIAKI，逆轉由其導致的腎功能損傷，對改善本病患者臨床預后具有重要價值。目前，臨床上尚無關于SIAKI的治療指南，多綜合二者指南進行治療，主要治療措施包括液體復蘇、控制感染源、使用血管活性藥物或糖皮質激素、營養(yǎng)支持、血液凈化等，但整體療效并不理想。膿毒癥引起的多器官功能受損與重視“整體觀念”的中醫(yī)治病理論有諸多契合點，其多靶點優(yōu)勢可能會成為臨床治療膿毒癥及相關并發(fā)癥的突破口[3]。筆者認為，SIAKI病機以腎陽、脾陽虧虛為本，基本病理變化為脾腎陽虛，濁邪壅堵三焦，并累及肺、心、胃、腎、肝等重要臟器。本研究遵循解毒利濕、通腑泄?jié)岬闹委熢瓌t，采用解毒通腑泄?jié)釡Ａ艄嗄c治療SIAKI，從微循環(huán)和血清炎性應激指標方面探討本方治療本病的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1月至2021年3月在我院接受治療的SIAKI患者82例，根據隨機對照研究原則，采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組41例。觀察組男24例，女17例；年齡23～73歲，平均(51.6±4.9)歲；急性腎損傷分期：Ⅰ 期12例，Ⅱ期20例，Ⅲ期9例；體重指數20～26 kg/m2，平均(23.1±1.2)kg/m2。對照組男25例，女16例；年齡23～74歲，平均(51.8±4.8)歲；急性腎損傷分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期21例，Ⅲ期7例；體重指數20～27 kg/m2，平均(23.3±1.3)kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病例納入標準：符合《第三版膿毒癥與感染性休克定義的國際共識》對膿毒癥的規(guī)定[4]。符合《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》對急性腎損傷的診斷標準[5]：膿毒癥發(fā)病后48 h內，血清肌酐升高>0.3 mg/dl；推測或已知膿毒癥發(fā)病7 d內血清肌酐水平>基線值的1.5倍；尿量<0.5 ml/(kg·h)，時間超過6 h。符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，辨證為瘀毒內阻證：持續(xù)高熱，尿量減少，甚至癃閉，神志昏蒙，情志煩躁，口渴口干，身體某部位刺痛或有腫塊，舌質紫黯，有瘀斑，脈沉弦或沉遲。年齡20～75歲；急性腎損傷分期為Ⅰ～Ⅲ期；患者對本研究內容知情，與醫(yī)院充分溝通后，簽訂知情同意書。排除標準：由腎臟缺血、腎毒性物質等引起的急性腎損傷者；合并血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、免疫系統(tǒng)缺陷及惡性腫瘤患者；妊娠婦女；合并嚴重的心血管疾病、急腹癥者；合并低血容量休克者；入院前接受血液透析治療者；合并精神疾病或認知功能障礙導致無法配合研究者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用西醫(yī)常規(guī)治療方法，包括：①重癥監(jiān)護：監(jiān)測血流動力學、血清氯化物水平及降鈣素原水平；②早期復蘇：可使用液體復蘇、血管活性藥物以及小劑量腎上腺皮質激素藥；③應用抗生素：起先可選用一種或以上抗生素藥物，當確定致病菌后，再選用敏感抗生素，但應避免使用腎毒性抗生素；④血糖控制：應用胰島素強化治療，使血糖水平控制在8.3 mmol/L內；⑤必要時機械通氣：對符合上機指征患者，予小潮氣量機械通氣，平臺壓小于30 cmH2O；⑥鎮(zhèn)靜治療：對部分需要鎮(zhèn)靜治療的機械通氣患者，可適量給予鎮(zhèn)靜治療；⑦營養(yǎng)支持：分腸內、腸外兩種營養(yǎng)支持；⑧預防深靜脈血栓形成。

1.2.2 觀察組：聯(lián)合解毒通腑泄?jié)釡Ａ艄嗄c治療。藥物組成：澤瀉、大黃、草果仁、石菖蒲各50 g。水煎收汁至50 ml，冷卻至37 ℃，患者排凈大小便后，取合適體位，使用一次性輸液器將灌腸液緩慢滴入直腸中，滴注完畢后，再緩慢撤出，藥液在直腸內保留30 min左右，每日1次。兩組均以7 d為1個療程，共治療1個療程。

1.3 觀察指標 ①急性生理和慢性健康狀況評分Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ,APACHEⅡ)：采用APACHEⅡ評分對患者治療前后病情進展狀況進行評估，其主要由急性生理評分、年齡評分及慢性健康狀況評分三方面構成，滿分71分，評分越高，表示病情越嚴重。②器官衰竭評估評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)：采用SOFA評分對患者治療前后器官衰竭狀況進行評估，其包括六個系統(tǒng)，共計12項內容構成，每項評分0～4分，評分越高，表示預后越差。③微循環(huán)指標：治療前后分別采用旁流暗視野成像技術觀察患者舌下微循環(huán)指標變化，根據血管內徑和紅細胞流速計算灌注血管密度(Perfusion vessel density,PVD)、總血管密度(Total vascular density,TVD)、灌注血管比例(Perfused vessel proportion,PPV)及微血管流動指數(Microvascular flow index,MFI)。④血清炎性應激指標：治療前后分別采集患者晨起空腹外周靜脈血，經抗凝離心處理后，分離上層血清，樣本置于-80 ℃冰箱保存，采用免疫比濁法檢測超敏C反應蛋白(Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，采用酶聯(lián)免疫法檢測白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)的水平，嚴格按照操作說明書進行。⑤安全性：對所有患者治療前后行心電圖、肝功能、血、尿、便常規(guī)等檢測，記錄治療期間患者出現的不良反應。

1.4 療效標準 參照文獻[6]制定的療效標準評估療效，痊愈：臨床癥狀及體征完全消失，血清肌酐等實驗室檢測指標基本恢復正常范圍；顯效：臨床癥狀及體征大部分消失，血清肌酐等實驗室檢測指標較治療前得到明顯改善；有效：臨床癥狀及體征得到一定緩解，血清肌酐等實驗室檢測指標較治療前得到一定程度改善；無效：臨床癥狀及體征未得到任何緩解，血清肌酐等實驗室檢測指標較治療前改善不明顯，甚至出現惡化?？傆行? 痊愈率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件統(tǒng)計處理。計數資料采用[例(%)]表示，使用χ2檢驗評估總有效率；計量資料分布為正態(tài)分布，且方差齊時，使用t檢驗；若不能滿足上述要求，則使用非參數方法檢驗；P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后APACHEⅡ評分和SOFA評分比較 見表1。兩組治療后APACHEⅡ評分和SOFA評分均明顯降低(P<0.05)，且觀察組降低幅度優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ評分和SOFA評分比較(分)

2.2 兩組治療前后微循環(huán)指標比較 見表2。兩組治療后PVD、PPV、MFI指標均明顯升高(P<0.05)，TVD指標均明顯降低(P<0.05)，且觀察組微循環(huán)指標改善幅度優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后微循環(huán)指標比較

2.3 兩組治療前后血清炎性應激指標比較 見表3。兩組治療后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組血清炎性應激指標降低幅度優(yōu)于對照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后血清炎性應激指標比較

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。觀察組總有效率為92.68%，對照組總有效率為73.17%，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

表4 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.5 安全性評價 治療前后所有患者心電圖、肝功能、尿、便常規(guī)等檢測指標均未發(fā)生異常，治療期間兩組均未發(fā)生明顯不良反應。

3 討 論

膿毒癥能夠引起距離感染部位較遠的多個器官功能障礙，腎是本病重要的靶器官之一，因而急性腎損傷成為膿毒癥患者最常見的并發(fā)癥之一，其會加重膿毒癥病情，顯著增加患者住院時間及治療費用[7]。一項由多個國家和醫(yī)院共同參與研究的結果顯示，47.5%的重癥監(jiān)護室患者發(fā)生急性腎損傷是由膿毒癥發(fā)展所致，當SIAKI發(fā)展成急性腎功能衰竭時，其病死率明顯高于非SIAKI者[8]。另外，膿毒癥是臨床上主要的致死病之一，患者病死率約20%～50%，合并急性腎損傷時，病情兇險且進展十分迅速，若治療不及時，超過70%的患者在發(fā)病后1周內會因器官功能衰竭而死亡[9]。因此，研究SIAKI發(fā)病機制并給予相應治療，對減少本病病死率，改善患者臨床預后具有重要意義?，F代醫(yī)學研究認為，SIAKI的發(fā)生是多因素共同作用的結果，主要包括腎臟缺血再灌注損傷、微循環(huán)障礙、氧化應激、炎癥反應損傷等，各因素相互影響，導致腎臟血管內皮功能受損，血流動力學發(fā)生改變，眾多微血栓形成，最終引起急性腎損傷[10-11]。膿毒癥發(fā)病后，受大量內毒素和病原微生物刺激，機體內的內皮細胞、單核細胞及吞噬細胞被激活，發(fā)生炎癥瀑布式反應，釋放出大量的炎癥因子，加重病情[12]。研究發(fā)現，膿毒癥病程早期，機體釋放出TNF-α、IL-6、IL-2等大量炎性介質，機體通過抗體-抗原反應對病原微生物進行識別，并分泌釋放多種抗炎因子和炎性標記物，誘發(fā)代償性抗炎反應綜合征，形成抗炎和促炎的動態(tài)變化[13]。當抗炎反應占明顯優(yōu)勢時，機體對外界抗打擊能力顯著降低，進而加劇膿毒癥病情[14]。hs-CRP是一種急性時相的反應蛋白，同時也是一種重要的炎癥反應標記物，當機體內出現嚴重感染反應時，其水平會明顯升高。研究發(fā)現，膿毒癥發(fā)病4 h后hs-CRP即出現明顯升高，且隨著病情發(fā)展而不斷升高，與膿毒癥病情呈正相關[15]。另外，膿毒癥在發(fā)病過程中還會發(fā)生微循環(huán)障礙，表現為微靜脈中白細胞聚集和黏附與微動脈中毛細血管內皮細胞活化、微血栓形成，腎組織中血流循環(huán)不暢，引起細胞缺血、缺氧，最終導致腎功能障礙[16]。因此，改善微循環(huán)障礙是治療SIAKI的重要途徑。目前，SIAKI的治療仍以抗感染、液體復蘇、血液凈化、血管活性藥物等為主，患者病死率并未得到有效改善，研究更有效、更豐富的治療方法很有必要。

膿毒癥歸屬中醫(yī)“溫病”“傷寒”疾病范疇，合并急性腎損傷時歸屬中醫(yī)“關格”病范疇。中醫(yī)認為，膿毒癥發(fā)病過程中累及多處臟腑，肺為華蓋，溫邪上受，最先侵犯肺臟，肺為嬌臟，不能耐受毒邪內侵。肺主宣發(fā)肅降，毒邪內侵，使肺失宣發(fā)、肅降，毒邪難以排出體外，清氣不能輸布全身，毒邪積聚肺內，進而輸布全身，導致病情傳變迅速。另外，肺主行水，腎主水液的代謝，諸臟器官竅代謝產生的濁水，經三焦水道向下輸注至腎和膀胱。膿毒癥發(fā)病后，陰陽失衡，氣血虧虛，正氣不能對抗毒邪，毒邪、濁水壅滯三焦，進而累及腎臟，引起SIAKI。治療應遵循解毒利濕、通腑泄?jié)嶂?，給毒邪以出路，阻止其繼續(xù)侵犯臟腑；腑氣通暢，毒邪、濁水下行，有助于恢復肺氣肅降，清氣升，濁氣降，氣機升降有序，陰陽平衡，則疾病向愈。本研究使用的解毒通腑泄?jié)釡?，大黃為君藥，其性寒味苦，有清熱瀉火、瀉下攻積、通腑解毒及活血化瘀之功，其有效成分有瀉下、活血、擴容血管、改善微循環(huán)、抗炎、抑菌、止痛、抗病毒、抗氧化應激及改善腎臟功能等多種活性[17]。澤瀉為臣藥，有利水滲濕、泄熱利尿之功，其歸屬膀胱經和腎經，因此藥力可直達病所，其有效成分具有降血糖、抗炎、抗氧化損傷、利尿及保護腎臟功能的作用[18]。石菖蒲、草果仁共為佐使，石菖蒲是通竅宣氣之要藥，同時其具有芳香之氣，因而具有較強的行散之力，可發(fā)揮活血行氣、開竅化痰之功，其有效成分具有抑菌、抗炎、抗血栓、增強機體免疫力的作用[19]；草果仁消積化食、行氣止痛、燥濕除寒，草果有效成分具有鎮(zhèn)痛、抑菌、抗氧化、改變藥物通透性及調節(jié)胃腸功能的作用[20]。全方相互配伍，共奏解毒利濕、活血化瘀、通腑泄?jié)嶂?。灌腸治療最早被記載于《傷寒論》中，并在近年來得到了很好的應用，現被廣泛用于各種急腹癥、高熱、肛腸疾病、腎功能衰竭、婦科炎癥等多種疾病的治療中。灌腸治療的優(yōu)勢在于吸收的藥物大部分不經消化道和肝臟代謝，直接進入到血液循環(huán)中，能夠有效避免藥物首過效應，并大大減少了藥物毒性對肝臟造成的負擔。另外，灌腸治療后的血藥濃度與靜脈給藥十分相似，顯效十分迅速。

本研究結果顯示，兩組治療后APACHEⅡ評分、SOFA評分、TVD指標、hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯降低，PVD、PPV、MFI指標均明顯升高，且觀察組上述評分和指標改善程度均優(yōu)于對照組，另外，觀察組總有效率明顯高于對照組，兩組治療期間均未見明顯不良反應。提示解毒通腑瀉濁湯保留灌腸能夠降低SIAKI患者血清炎性應激指標，調節(jié)微循環(huán)，改善膿毒癥所致器官功能損傷，臨床療效確切，安全可靠。