吉非替尼聯(lián)合常規(guī)化療方案治療晚期非小細胞肺癌患者的前瞻性研究

黃 金，周學軍

（谷城縣人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 襄陽 441700）

非小細胞肺癌是一種源于支氣管黏膜上皮或肺泡上皮的惡性腫瘤，該疾病發(fā)病早期無明顯癥狀，但隨著病情發(fā)展，可出現(xiàn)呼吸困難、胸痛等癥狀表現(xiàn)。因此，多數(shù)患者往往一經(jīng)確診便已發(fā)展至癌癥晚期，喪失了手術(shù)治療的最佳時機。吉西他濱聯(lián)合順鉑是臨床中常用的化療方案，吉西他濱為嘧啶類抗腫瘤藥物，通過抑制腫瘤細胞增殖發(fā)揮抗腫瘤作用，對多種實體瘤均有治療效果，但使用時會導致患者出現(xiàn)骨髓抑制、血小板減少及白細胞下降等不良反應，導致患者依從性較差[1]；順鉑主要依靠與脫氧核糖核酸結(jié)合來實現(xiàn)對腫瘤細胞的有絲分裂進行抑制，但對癌細胞和正常細胞缺乏辨別能力，所以會對癌細胞和正常細胞同時造成損傷，致使機體免疫系統(tǒng)受到損傷，患者耐受性下降[2]。因此，為晚期非小細胞肺癌患者尋找新的治療方案是臨床研究中的熱點內(nèi)容。吉非替尼作為一種靶向藥物，主要通過與表皮生長因子受體競爭性結(jié)合，阻斷腫瘤細胞之間的信號傳導，以抑制腫瘤細胞增殖，且治療效果顯著[3]。本研究旨在探討吉非替尼聯(lián)合常規(guī)化療方案治療晚期非小細胞肺癌患者，對其一氧化碳彌散量（DLCO）、最大通氣量（MVV）、殘氣量（RV）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料將2018年3月至2021年8月谷城縣人民醫(yī)院收治的108例晚期非小細胞肺癌患者按照隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組（54例）患者中男性34例，女性20例；年齡58～76歲，平均（65.24±5.52）歲；TNM分期[4]：Ⅲ、Ⅳ期分別為41、13例。觀察組（54例）患者中男性38例，女性16例；年齡60～77歲，平均（66.51±5.36）歲；TNM分期：Ⅲ、Ⅳ期分別為39、15例。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可比。納入標準：符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015年版）》[5]中關(guān)于非小細胞肺癌的診斷標準者；符合化療治療適應證者；近期未進行其他抗腫瘤治療者；意識清楚，無認知障礙，無乙醇和藥物依賴史者等。排除標準：伴其他肺部疾?。ǚ嗡ㄈ?、肺結(jié)核、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染等）者；伴有呼吸衰竭、肝型腦病、腎功能不全及嚴重器質(zhì)性疾病者；預計生存時間不少于半年者等。院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會批準此研究，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2治療方法對照組患者每個療程的第1～3天使用25 mg/m2順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）靜脈滴注；第1、8天使用注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20030104，規(guī)格：0.2 g/支）靜脈滴注，1.0 g/m2，4周為1個療程。觀察組患者在對照組治療的基礎上加用0.25 g吉非替尼片[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20163465，規(guī)格：0.25 g/片]口服治療，1次/d，4周為1個療程。兩組患者均治療4個療程。

1.3觀察指標①療效。參照《實體瘤治療療效評價標準：RECIST》[6]判定兩組患者臨床療效，完全緩解：所有病灶消失，且持續(xù)時間≥ 4周；部分緩解：患者基線病灶最大徑之和減少≥ 30%，且持續(xù)時間≥ 4周；穩(wěn)定：患者的基線病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，無新病灶產(chǎn)生；進展：患者基線病灶最大徑之和增加≥ 20%或出現(xiàn)新病灶。總控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。②腫瘤標志物。于治療前、治療4個療程后，取患者空腹外周靜脈血2 mL，以3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀（北京熱景生物技術(shù)股份有限公司，型號：C2000）測定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、糖類抗原125（CA125）、鱗狀細胞癌抗原（SCCA）水平。③肺功能指標。于治療前、治療4個療程后，采用肺功能檢測儀（四川思科達科技有限公司，型號：S-980A Ⅰ）測定患者DLCO、MVV、RV水平。④不良反應情況。統(tǒng)計并對比兩組患者治療期間血小板減少、氣促乏力、骨髓抑制、咳血、腹瀉、吞咽困難等不良反應發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料（臨床療效及血小板減少、氣促乏力、骨髓抑制、咳血、腹瀉、吞咽困難等不良反應發(fā)生情況）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；本研究計量資料（CA125、SCCA、NSE、MVV、RV、DLCO水平）均經(jīng)K-S法檢驗證實符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較觀察組患者臨床總控制率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2兩組患者腫瘤標志物水平比較治療4個療程后，兩組患者腫瘤標志物(血清CA125、SCCA、NSE)水平較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較( ±s)

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CA125：糖類抗原125；SCCA：鱗狀細胞癌抗原；NSE：神經(jīng)元特異烯醇化酶。

組別 例數(shù) CA125(U/mL) SCCA(ng/L) NSE(ng/mL)治療前 治療4個療程后 治療前 治療4個療程后 治療前 治療4個療程后對照組 54 85.04±8.23 57.64±6.15* 17.06±5.87 11.23±3.56* 35.26±8.41 25.01±4.12*觀察組 54 86.06±9.21 41.29±5.16* 16.05±6.84 7.07±2.64* 35.31±8.38 21.46±2.02*t值 0.607 14.966 0.823 6.897 0.031 5.685 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3兩組患者肺功能指標比較較治療前，治療4個療程后兩組患者DLCO、MVV水平均顯著升高，觀察組顯著高于對照組；RV水平顯著降低，觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者肺功能指標比較( ±s)

表3 兩組患者肺功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。DLCO：一氧化碳彌散量；MVV：最大通氣量；RV：殘氣量。1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數(shù) DLCO[mL/(min·mmHg)] MVV(L/min) RV(L)治療前 治療4個療程后 治療前 治療4個療程后 治療前 治療4個療程后對照組 54 15.42±3.12 18.59±5.20* 63.83±12.26 67.61±12.35* 2.75±0.67 2.13±0.48*觀察組 54 15.43±4.13 21.51±5.21* 64.04±12.27 73.27±13.33* 2.87±0.68 1.62±0.35*t值 0.014 2.915 0.089 2.289 0.924 6.309 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4兩組患者不良反應發(fā)生情況比較兩組患者血小板減少、氣促乏力、骨髓抑制、咳血、腹瀉、吞咽困難等各項不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

非小細胞肺癌是發(fā)生在肺泡上皮或支氣管黏膜上皮的惡性病變，屬于呼吸系統(tǒng)疾病，具有治愈率低、生長速度快等特點，病情進展至晚期階段時，患者體內(nèi)腫瘤病灶會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位主要在腦、肝、骨、腎上腺，死亡率較高。吉西他濱聯(lián)合順鉑作為臨床常見的一種化療方案，能促使腫瘤細胞凋亡，縮小腫瘤體積，控制病情進展，但由于該藥物沒有特異性，也會對正常細胞造成損害，使機體免疫功能呈現(xiàn)不同程度下降，不利于患者遠期預后[7-8]。

吉非替尼作為一種治療非小細胞肺癌的分子靶向藥，其阻斷癌細胞的擴散情況主要依靠競爭性結(jié)合三磷酸腺苷，進而阻斷表皮生長因子受體生物學信號的轉(zhuǎn)導，同時可通過對表皮生長因子受體自身磷酸化進行抑制，使二聚體生成的效率降低，進而阻斷新生腫瘤血管的生成，對腫瘤的生長方式、轉(zhuǎn)移途徑進行破壞，推動腫瘤細胞的凋亡，達到改善患者臨床癥狀的目的；吉非替尼靶向治療具有效果精準的特點，能夠在殺滅腫瘤細胞的同時避免對其他正常安全的細胞造成傷害，引起的不良反應少[9-10]。本研究中，相較對照組，治療后觀察組患者RV水平顯著降低，臨床總控制率、DLCO、MVV水平均顯著升高；兩組患者各項（血小板減少、氣促乏力、骨髓抑制、咳血、腹瀉、吞咽困難等）不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，提示將吉非替尼聯(lián)合常規(guī)化療方案應用于晚期非小細胞肺癌患者的治療中，有助于肺功能的改善，療效顯著，且安全性良好。究其原因，吉非替尼靶向精準治療輔助順鉑、吉西他濱全身化療能夠最大限度殺滅腫瘤細胞，抑制病情進一步惡化，減少肺部損傷，改善肺部微循環(huán)，進而促進患者肺功能改善[11-12]。

在惡性腫瘤發(fā)生和進展過程中，會有大量腫瘤標志物產(chǎn)生并釋放到血液中，是惡性腫瘤細胞轉(zhuǎn)化過程的特點之一。因此通過評估腫瘤標志物水平，能夠?qū)颊卟∏檫M展、治療效果及預后進行評估。NSE是烯醇化酶的同工酶，在神經(jīng)元與神經(jīng)內(nèi)分泌起源中濃度較高，其水平升高可用于診斷非小細胞肺癌，且具有較高的靈敏度；SCCA屬于糖蛋白，廣泛存在于不同器官正常組織和癌變的上皮細胞中，具有較高的特異性，其水平變化能用于預測晚期非小細胞肺癌患者預后；CA125是一種來源于胚胎發(fā)育期體腔上皮的糖蛋白抗原，當體腔上皮出現(xiàn)癌細胞后，其在血液中的濃度會明顯升高，與非小細胞肺癌患者的病情發(fā)生、發(fā)展具有一定相關(guān)性[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者腫瘤標志物(血清CA125、SCCA、NSE)水平顯著低于對照組，提示吉非替尼聯(lián)合常規(guī)化療方案治療晚期非小細胞肺癌患者，可降低其腫瘤標志物水平，控制病情發(fā)展。吉非替尼主要是通過直接殺傷癌細胞阻斷細胞周期，抑制表皮生長因子受體所介導的腫瘤細胞修復作用，可阻礙病灶內(nèi)新生血管的形成，進而有效縮小腫瘤體積，降低腫瘤標志物水平，減輕患者病情；同時吉非替尼還可通過抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活性，調(diào)動機體自身的防御機制，加快細胞凋亡，干擾腫瘤免疫逃逸機制，提高治療效果[15-16]。

綜上，吉非替尼聯(lián)合常規(guī)化療方案治療晚期非小細胞肺癌患者，有助于肺功能的改善，同時可對患者腫瘤標志物水平進行調(diào)節(jié)，療效顯著，且安全性良好，值得臨床推廣應用。