達格列凈片對糖尿病患者血糖、胰島素抵抗及基質(zhì)金屬蛋白酶- 2的影響

鄭暢

福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，福建福州 350001

糖尿病是一種終身代謝性疾病，目前尚不能治愈，且隨著病情的進展，可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織器官出現(xiàn)慢性進行性病變、功能減退及衰竭，嚴(yán)重威脅著人類的健康。眾所周知，糖尿病后期引發(fā)的多種并發(fā)癥是患者致殘和致死的主要原因之一，而研究表明，高血糖及胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病各種并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素，因此平穩(wěn)降糖，并改善胰島素抵抗是糖尿病治療的首要任務(wù)?；|(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）是具有Ca、Zn活性的蛋白水解酶家族的一種，近年來研究發(fā)現(xiàn)其不僅在降解細(xì)胞外基質(zhì)方面具有重要作用，而且在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、血管生成、細(xì)胞增殖與凋亡等方面也發(fā)揮重要作用，而糖尿病屬于慢性炎癥性病變，故可推測MMP-2可能參與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。達格列凈片是近年來研發(fā)的一種新型降糖藥物，是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，可通過選擇性阻斷鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，以非胰島素依賴方式抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，從而降低血糖水平，目前臨床應(yīng)用較好。因此，本研究選取福建省立醫(yī)院的200例糖尿病患者作為研究對象，研究探討達格列凈片對糖尿病患者血糖、胰島素抵抗及MMP-2含量的影響，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月至2021年10月福建省立醫(yī)院的200例糖尿病患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分對照組和觀察組，每組各100例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性?；颊呒凹覍賹Ρ狙芯恐橥獠⒑炇鹜鈺１狙芯拷?jīng)福建省立醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2021-1209）。

表1 兩組患者一般資料的比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)福建省立醫(yī)院確診為糖尿病的患者，即空腹血糖（fastingbloodglucose，F(xiàn)BG）≥7.0mmol/L，和/或餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 h PG）≥11.1 mmol/L；②年齡30～70歲；③有平穩(wěn)生命體征的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病酮癥、糖尿病高滲狀態(tài)的患者；②肝功能指標(biāo)大于參考值上限2倍的患者；③有嚴(yán)重肝腎、心腦血管疾病的患者；④對本研究使用藥物過敏的患者；⑤腫瘤患者、妊娠或者哺乳期婦女。

1.2 方法

對照組患者給予健康教育、運動、控制飲食、控制血糖血脂等常規(guī)治療，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使患者口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（山東健康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051187，生產(chǎn)批號：2020-03-20，規(guī)格：0.5 g）每次0.5 g，每天2次，治療3個月。

觀察組患者同樣給予常規(guī)治療，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使患者口服達格列凈片（AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字J20170040，生產(chǎn)批號：14202803472，規(guī)格：10 mg× 14片），每次10 mg，每天1次，治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的治療總有效率、FBG、2 h PG、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，HOMA-IR）、MMP-2含量，具體如下。①標(biāo)本采集：治療前后于早晨8點空腹抽取患者靜脈血及餐后2 h靜脈血，加入抗凝劑后在3000 r/min的條件下離心10 min（離心半徑為10 cm），取上清液放入干凈凍存管內(nèi)并標(biāo)記，置于-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩＂谘羌耙葝u素相關(guān)指標(biāo)檢測：采用購自南京貝登醫(yī)療股份有限公司的BS-280型全自動生化分析儀檢測FBG、2 h PG、FINS，并根據(jù)公式計算HOMA-IR，公式為：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。③MMP-2含量檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）法檢測，ELISA試劑盒購自美國R＆D公司，取各組血清嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行操作，首先設(shè)好空白孔、標(biāo)準(zhǔn)孔以及待測血清孔，加樣后37℃反應(yīng)2 h，然后加入100 μl的生物素標(biāo)記抗體工作液，37℃孵育1 h，PBS洗滌3次，加入100 μl的辣根過氧化物酶標(biāo)記親和素工作液，37℃孵育1 h，加90 μl的底物溶液，避光顯色，顯示完成后加入50 μl終止溶液以終止反應(yīng)，在450 nm處測定各孔吸光度值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算MMP-2的含量。④療效標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》進行療效判定，標(biāo)準(zhǔn)具體內(nèi)容如下：顯效———臨床癥狀消失或基本消失，F(xiàn)PG 及2 h PG下降至正常水平（即FPG為3.9～6.1 mmol/L，2 h PG為≤7.8 mmol/L）；有效———上述癥狀有所緩解，F(xiàn)PG及2 h PG下降至治療前的20%～30%；無效———上述癥狀無改善或加重，F(xiàn)PG及2 h PG未下降，或下降未達到有效標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果的比較

觀察組患者的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的FBG、2 h PG、FINS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的FBG、2 h PG、FINS均低于治療前，且觀察組患者治療后的FBG、2 h PG、FINS低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)的比較（±s）

2.3 兩組患者治療前后HOMA-IR的比較

治療前，兩組患者的HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的HOMA-IR均低于治療前，且觀察組患者治療后的HOMA-IR低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后HOMA-IR的比較（±s）

2.4 兩組患者治療前后MMP-2含量的比較

治療前，兩組患者的血清MMP-2含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的血清MMP-2含量均低于治療前，且觀察組患者治療后的血清MMP-2含量低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療前后MMP-2含量的比較（±s）

3 討論

近年來，隨著社會的發(fā)展及人們生活方式的不斷變化，全球糖尿病的發(fā)病率均呈逐年上升趨勢，這使得該病已經(jīng)成為繼心腦血管疾病之后危害現(xiàn)代人類健康的第二大殺手，而我國更是世界上最大的“糖人”大國，這不僅給患者的身心健康造成了嚴(yán)重傷害，也給患者及其家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此探尋一種有效的治療手段就顯得尤為重要。所以本研究就達格列凈片對糖尿病患者血糖、胰島素抵抗及MMP-2進行研究探討，以期為臨床治療提供理論依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示達格列凈片具有很好的療效。二甲雙胍是臨床上治療2型糖尿病，尤其是肥胖2型糖尿病的常用藥，其主要是通過提高葡萄糖的利用率、抑制肝糖原異生作用等來達到治療的目的；而達格列凈片作為國內(nèi)外臨床上首個獲批的鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，其不依靠胰島素的作用就能到達降糖的目的，此外其還可降壓、調(diào)脂、增加腎血流量、提高利尿效應(yīng)、延緩糖尿病腎病的發(fā)生。糖尿病的病因和發(fā)病機制極為復(fù)雜，至今尚未完全闡明，因此探尋其發(fā)生、發(fā)展機制，尋找糖尿病根治方法是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一直關(guān)注的焦點之一。對于糖尿病患者，達格列凈片主要是通過抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的釋放及其生物活性，從而抑制肝胰高血糖素受體，抑制肝胰高血糖素信號傳導(dǎo)，進而降低血糖水平，最終到達緩解患者癥狀的目的。徐愛花等研究發(fā)現(xiàn)，對于血糖控制效果不佳的2型糖尿病患者，達格列凈片具有顯著療效，可顯著降低血糖，并降低胰島素用量，安全性較高，這與本文結(jié)果類似。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR低于治療前，且觀察組患者治療后的FBG、2 h PG、FINS、HOMA-IR低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示達格列凈片可顯著降低患者的血糖，改善胰島素抵抗。近年來研究表明，糖尿病患者普遍存在糖代謝紊亂及胰島素抵抗情況，二者互為因果，在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色，因此治療糖尿病尤以改善胰島素抵抗、盡可能使糖代謝控制正?；蚪咏橹?。而對于糖尿病患者，達格列凈片可能是通過與其特異性受體結(jié)合，從而影響細(xì)胞因子表達，抑制血管活性物質(zhì)高表達，抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，抑制糖基化產(chǎn)物的積聚，調(diào)節(jié)糖脂代謝等，進而達到降低血糖目的，最終有效治療疾病。吳金嬋等研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈可有效調(diào)節(jié)血糖控制不達標(biāo)的2型糖尿病患者的糖脂代謝，有效改善胰島素抵抗，這與本文結(jié)果類似。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的血清MMP-2含量均低于治療前，且觀察組患者治療后的血清MMP-2含量低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示達格列凈片可顯著降低糖尿病患者的MMP-2水平。近年來研究表明，MMP-2在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成等方面發(fā)揮著不可替代的作用，其失調(diào)與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，糖尿病同樣如此，因此，如何有效調(diào)節(jié)MMP-2水平是目前臨床研究的熱點之一。而對于糖尿病患者，達格列凈片可能是通過調(diào)控相關(guān)信號通路的轉(zhuǎn)錄與翻譯，從而抑制MMP-2的分泌，抑制相關(guān)炎癥因子等的釋放，進而達到抑制炎癥反應(yīng)的目的，最終有效改善疾病癥狀。樊思桐等研究表明，MMP-2在糖尿病心肌病患者中顯著升高，給予治療后，其水平顯著降低，這與本文結(jié)果類似。

綜上所述，達格列凈片具有顯著的療效，可有效降低糖尿病患者的血糖，有效改善胰島素抵抗，并抑制MMP-2水平。