自身免疫疾病并發(fā)可逆性后部腦病綜合征的研究進(jìn)展

邴麗娟 鄭東麗 穆善善 李倩倩 唐玉英

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院小兒風(fēng)濕免疫科，甘肅蘭州 730030

可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）是一種急性或亞急性發(fā)作的臨床-神經(jīng)影像學(xué)綜合征，其主要臨床表現(xiàn)包括頭痛、視力障礙、精神狀態(tài)異常和癲癇發(fā)作等，影像學(xué)典型表現(xiàn)為大腦后部區(qū)域?qū)ΨQ性皮質(zhì)下血管源性水腫。PRES并不完全可逆，早期充分治療預(yù)后良好，若合并顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的永久受損，甚至死亡。該病的病因復(fù)雜，主要包括高血壓、腎臟疾病、自身免疫疾病等基礎(chǔ)疾病，以及細(xì)胞毒藥物、生物制劑的應(yīng)用。近年來(lái)，成人自身免疫性疾病與PRES之間的關(guān)聯(lián)越來(lái)越受到重視，兒童中由系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎（systemic vasculitis，SV）等自身免疫疾病引起PRES的報(bào)道也較前增多?，F(xiàn)將PRES在自身免疫性疾病中的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期提高?？漆t(yī)生的早期識(shí)別水平，及時(shí)治療，改善預(yù)后。

1 流行病學(xué)、病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 病因及流行病學(xué)

PRES發(fā)病率較低，其確切病因目前尚不清楚。多種疾病均可誘發(fā)，其病因及高危因素主要包括高血壓、腎臟疾病、自身免疫疾病，膿毒癥、血液系統(tǒng)惡性疾病、器官移植及免疫抑制劑、大劑量糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒性藥物（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、環(huán)磷酰胺等）及生物制劑（托珠單抗、利妥昔單抗）的使用等。有報(bào)道高達(dá)45%的PRES患者有潛在的自身免疫失調(diào)，是目前公認(rèn)最大的疾病亞型，其中SLE相關(guān)的報(bào)道最多。在SV患者中PRES的病例報(bào)告主要發(fā)生在結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、肉芽腫性多血管炎、過(guò)敏性紫癜和顯微鏡下多血管炎等，這組疾病可能存在嚴(yán)重的腎臟疾病和（或）高血壓，因此易并發(fā)PRES。PRES可能主要與累及中小血管的SV相關(guān)性更高?；旌闲越Y(jié)締組織病合并PRES亦有報(bào)道，但病例數(shù)較少，屬罕見(jiàn)并發(fā)癥。Thavamani等分析了來(lái)自美國(guó)醫(yī)療保健研究和質(zhì)量局提供的2016年兒童住院數(shù)據(jù)，該組疾病PRES的發(fā)生率為0.58%。其中自身免疫疾病包括SLE、硬皮病、多發(fā)性肌炎等。Lava等分析了1990年至2016年美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館和醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)，其中有17例兒童過(guò)敏性紫癜病例并發(fā)了PRES。國(guó)內(nèi)也有過(guò)敏性紫癜合并PRES的相關(guān)報(bào)道。Ansari等統(tǒng)計(jì)了伊朗一家醫(yī)院的31例PRES患者的基礎(chǔ)疾病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎占22.6%。陳程等報(bào)道了兩例全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎合并PRES的病例。

1.2 發(fā)病機(jī)制

PRES的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前主要有以下幾種學(xué)說(shuō)。

1.2.1 高灌注/血管源性理論 該學(xué)說(shuō)是目前最為公認(rèn)的。正常情況下，腦灌注壓在平均動(dòng)脈壓60~150 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）范圍內(nèi)變化時(shí)，腦血流量保持恒定，稱之為“腦自動(dòng)調(diào)節(jié)”。血壓的嚴(yán)重升高會(huì)導(dǎo)致腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，隨后出現(xiàn)高灌注、內(nèi)皮損傷、血腦屏障破壞和血管源性水腫。自身免疫疾病疾病并發(fā)PRES時(shí)，大部分存在高血壓，可能是引起PRES的始動(dòng)因素。然而，在一些PRES病例中，回顧性研究并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重高血壓。

1.2.2 細(xì)胞毒性理論 該理論主要適用于化學(xué)物質(zhì)或外源性毒素所致的PRES。包括化療藥物（順鉑、環(huán)磷酰胺等）及免疫抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素），其中鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相關(guān)的PRES更為多見(jiàn)?？赡苤饕c藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用有關(guān)，導(dǎo)致血腦屏障功能障礙和腦血管源性水腫。此類藥物還可能增加免疫反應(yīng)介導(dǎo)的血腦屏障的通透性。

1.2.3 免疫源性理論 該理論側(cè)重于免疫系統(tǒng)及其與內(nèi)皮的相互作用。在全身炎癥性疾病中，T細(xì)胞活化和炎癥因子增加，刺激黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)組胺、一氧化氮、花生四烯酸和血管升壓素的釋放，從而引起血管內(nèi)皮通透性增加和血管源性水腫，最終導(dǎo)致內(nèi)皮病變。有研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少和血脂異常是SLE患者發(fā)生PRES的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因可進(jìn)一步增強(qiáng)Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)的內(nèi)皮破壞，這表明內(nèi)皮功能障礙是狼瘡患者PRES發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素。細(xì)胞毒性理論和免疫源性理論可解釋血壓正?；騼H有輕度血壓升高病例的發(fā)病機(jī)制。

1.2.4 神經(jīng)肽/腦血管痙攣理論 神經(jīng)肽理論認(rèn)為白細(xì)胞活化可上調(diào)血管收縮劑的合成和釋放，如內(nèi)皮素1和血栓素A，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腦血管收縮，隨后出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙和低灌注低氧狀態(tài)，如果不逆轉(zhuǎn)，可能導(dǎo)致血管源性水腫和腦缺血。這一概念得到了血管成像研究的支持，該研究發(fā)現(xiàn)47例PRES患者中有40例（85%）出現(xiàn)局灶性或彌漫性腦血管收縮（MRI、導(dǎo)管血管造影）。

總之，導(dǎo)致PRES血管內(nèi)皮病變的機(jī)制很多。鑒于潛在疾病和觸發(fā)因素的異質(zhì)性，很可能，至少在疾病的初始階段，不同的病理生理機(jī)制及其組合發(fā)揮作用。在自身免疫性疾病中，高血壓可能是PRES發(fā)病的第一步，而在第二步，炎癥反應(yīng)促進(jìn)的內(nèi)皮激活和功能障礙可能在維持血管源性水腫和促進(jìn)細(xì)胞毒性水腫方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，而可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的免疫抑制劑和生物制劑等藥物可進(jìn)一步加劇這些反應(yīng)。

2 臨床表現(xiàn)

PRES一般為急性或亞急性起病，典型的臨床表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作、頭痛、視覺(jué)障礙、精神狀態(tài)改變（意識(shí)混亂、嗜睡、昏迷）以及嚴(yán)重的局灶性體征（如偏癱或失語(yǔ)）。自身免疫性疾病并發(fā)PRES時(shí)臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，其中頭痛和癲癇發(fā)作是最常見(jiàn)的癥狀，其次是視力障礙和精神狀態(tài)改變。抽搐可以表現(xiàn)為任何形式，出現(xiàn)一次或數(shù)次，大多持續(xù)數(shù)分鐘緩解，少部分可能進(jìn)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。Zekic等分析了36例SLE合并PRES的患者的臨床表現(xiàn)，結(jié)果顯示有癲癇發(fā)作32例，高血壓29例，頭痛23例，視力異常17例。迄今為止報(bào)道的4例MCTD相關(guān)的PRES中，常見(jiàn)的表現(xiàn)為三叉神經(jīng)痛、無(wú)菌性腦膜炎和頭痛。在系統(tǒng)性血管炎中，PRES可能以首發(fā)臨床表現(xiàn)出現(xiàn)。

3 影像學(xué)特點(diǎn)

PRES的影像學(xué)表現(xiàn)相對(duì)于臨床表現(xiàn)更具有特異性，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是PRES的首選檢查，特別是彌散加權(quán)在診斷中起著關(guān)鍵的作用。PRES在MRI典型表現(xiàn)為彌漫的血管源性水腫，雙側(cè)頂枕葉白質(zhì)呈對(duì)稱性改變，多累及大腦皮層。童桂霞等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心的病例研究發(fā)現(xiàn)，SLE相關(guān)的PRES，其中高達(dá)16%的患者沒(méi)有枕部病變，可能導(dǎo)致漏診。Baisya等等分析了6例SLE患者的頭顱MRI，4名患者額葉、頂葉和小腦半球出現(xiàn)高信號(hào)，提示不典型的PRES。T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列用于檢測(cè)腦水腫的分布。擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）結(jié)合表觀彌散系數(shù)（apparent dispersion coefficient，ADC）可區(qū)分細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫。不典型的MRI影像表現(xiàn)為異常強(qiáng)化、出血和彌散受限。研究發(fā)現(xiàn)MRI表現(xiàn)出血是功能不良或死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)，當(dāng)PRES與出血和細(xì)胞毒性水腫相關(guān)時(shí)預(yù)后較差，尤其同時(shí)出現(xiàn)水腫和出血的患者。因此可先用DWI檢測(cè)病灶，然后用ADC成像評(píng)價(jià)擴(kuò)散狀態(tài)，在PRES的早期提示和判斷預(yù)后。

4 診斷與鑒別診斷

PRES患者的臨床特點(diǎn)與神經(jīng)影像學(xué)均缺乏特異性，目前尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，須結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及神經(jīng)影像學(xué)綜合分析。Fugate等提出了PRES的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少一種急性神經(jīng)癥狀（癲癇、精神狀態(tài)改變、頭痛、視覺(jué)障礙）；1個(gè)以上的危險(xiǎn)因素（嚴(yán)重高血壓、腎功能衰竭、免疫抑制藥物或化療、子癇、自身免疫性疾?。荒X顯像表現(xiàn)為雙側(cè)血管源性水腫，細(xì)胞毒性水腫表現(xiàn)為PRES或正常腦顯像；排除其他的診斷。診斷困難時(shí)，短期內(nèi)及時(shí)復(fù)查可提高診斷率。

自身免疫患者若出現(xiàn)精神狀態(tài)改變、頭痛或癲癇發(fā)作的鑒別診斷應(yīng)包括PRES，特別是在接受免疫抑制劑治療的情況下。而對(duì)于無(wú)已知自身免疫系統(tǒng)疾病或細(xì)胞毒性藥物暴露的患者，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查提示PRES，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性炎癥（如SLE和SV）評(píng)估。

5 治療與預(yù)后

PRES尚無(wú)特效的治療方法，主要為對(duì)癥治療。①在急性處理中，確認(rèn)診斷后及時(shí)去除潛在致病或誘發(fā)因素是PRES治療的關(guān)鍵。Rosa Júnior等報(bào)告了1名血壓正常的患者在托珠單抗治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎兩天后出現(xiàn)急性雙側(cè)失明和眼眶后疼痛，經(jīng)檢查診斷為PRES。立即停用托珠單抗，患者病情明顯改善；這一發(fā)現(xiàn)與Mak等報(bào)告的結(jié)果一致：當(dāng)PRES是由使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑引起時(shí)，需立即停藥或減少劑量。②治療基礎(chǔ)疾?。阂蛎庖哐装Y反應(yīng)或缺血性改變（如血管炎、血栓、血管痙攣）可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙而導(dǎo)致PRES，自身免疫性疾病病情活動(dòng)導(dǎo)致的血管損傷也可能導(dǎo)致PRES。PRES可能是自身免疫疾病活動(dòng)期的標(biāo)志。Shaharir等對(duì)SLE并發(fā)PRES病例進(jìn)行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)PRES的發(fā)生與狼瘡的疾病高活動(dòng)度、高血壓和腎臟損害高度相關(guān)。Hao等應(yīng)用靜脈注射大劑量甲基強(qiáng)的松龍和環(huán)磷酰胺，有效地控制了SLE患者（疾病活動(dòng)性指數(shù)評(píng)分為15，處于高度活躍期）并發(fā)PRES的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。Kitamura等使用Eulizumab治療一位并發(fā)PRES的顯微鏡下的多血管炎患者。僅使用兩劑Eculizumab后，血栓性微血管病的表現(xiàn)、腎功能和神經(jīng)癥狀都有所改善，并實(shí)現(xiàn)了持續(xù)緩解。由于PRES可能是大多數(shù)SV患者的首發(fā)表現(xiàn)，最初予以積極的免疫抑制治療策略是有效的。③控制血壓：由于高血壓在自身免疫性疾病中非常常見(jiàn)，特別是系統(tǒng)性血管炎、SLE中，為預(yù)防PRES，不管是疾病本身引起還是藥物的副作用，一旦發(fā)現(xiàn)血壓升高，均需積極控制血壓?；颊邞?yīng)該進(jìn)行持續(xù)的血壓監(jiān)測(cè)，首選靜脈應(yīng)用降壓藥；④控制癲癇發(fā)作：應(yīng)盡早控制癥狀，避免腦水腫加重。Morris等建議在PRES臨床恢復(fù)后使用抗癲癇藥物3~6個(gè)月。對(duì)于PRES期間多次癲癇發(fā)作、腦電圖異?；騇RI有殘留病灶的患者，建議延長(zhǎng)抗癲癇用藥時(shí)間，隨訪MRI病變。但目前對(duì)于PRES后抗癲癇藥物治療的持續(xù)時(shí)間尚無(wú)共識(shí)。⑤其他：PRES發(fā)生時(shí)存在腦痙攣，鈣離子拮抗劑的使用有助于發(fā)病早期改善癥狀；PRES發(fā)生時(shí)顱內(nèi)壓不同程度升高，可適當(dāng)使用脫水劑；糾正電解質(zhì)紊亂，特別是須重視低鎂血癥。補(bǔ)鎂不但能降低血壓，改善內(nèi)皮功能障礙，還可誘導(dǎo)血管舒張。此外，低鎂血癥會(huì)改變血腦屏障的通透性，有利于腦水腫的形成，因此建議保持血鎂在正常高限水平。

PRES多為可逆性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，遠(yuǎn)期預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率低，部分PRES病例尤其是復(fù)發(fā)性病例，可出現(xiàn)癲癇和MRI腦殘留病變。復(fù)發(fā)性PRES是長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的危險(xiǎn)因素。Manadan等對(duì)2016年診斷為PRES的住院患者進(jìn)行了病歷回顧，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與自身免疫性疾病相關(guān)的PRES預(yù)后較好，平均住院時(shí)間、住院總費(fèi)用和死亡率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。金鑫等分析了31例SLE與22例腎病綜合征并發(fā)PRES的臨床及影像學(xué)特征，結(jié)果顯示經(jīng)藥物治療后以SLE患者臨床恢復(fù)更佳，住院時(shí)間亦相應(yīng)縮短。

6 總結(jié)與討論

自身免疫疾病合并PRES由多種病因及高危因素引起，其發(fā)病率較低。目前報(bào)道最多的自身免疫病疾病為SLE，系統(tǒng)性血管炎、混合性結(jié)締組織病、系統(tǒng)性硬化病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病也可伴發(fā)PRES。PRES可能是某些自身免疫疾病的首發(fā)臨床癥狀。自身免疫疾病合并PRES者一般預(yù)后較好。有些PRES患者臨床癥狀與自身免疫疾病所致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和嚴(yán)重并發(fā)癥存在重疊和相似，如神經(jīng)精神性狼瘡、巨噬細(xì)胞活化綜合征、中樞性系統(tǒng)性血管炎，但治療和預(yù)后不同，尤其可避免患者不必要的強(qiáng)化免疫抑制治療，因此及時(shí)正確的診斷和治療至關(guān)重要。

自身免疫性疾病合并PRES常為多因素共同作用結(jié)果，很難確定其主要誘發(fā)因素，尤其是當(dāng)患者存在多個(gè)誘發(fā)因素。如狼瘡患者的高疾病活動(dòng)度、腎功能異常、免疫抑制劑的神經(jīng)毒性等。因此鑒別引起PRES的原因，對(duì)診斷和治療起著非常關(guān)鍵的作用。如為疾病本身高度活動(dòng)引起，需要加強(qiáng)激素免疫抑制劑的治療；為藥物引起則需停用或減少可疑藥物的劑量。

當(dāng)自身免疫疾病患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，應(yīng)考慮PRES的可能性。所有可能患有PRES的患者都應(yīng)立即進(jìn)行包括液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和擴(kuò)散加權(quán)成像在內(nèi)的MRI檢查，給予及時(shí)有效的治療，應(yīng)立即控制高血壓和癲癇發(fā)作，降低神經(jīng)功能永久性損害的風(fēng)險(xiǎn)。PRES可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需預(yù)防首次緩解后的復(fù)發(fā)，注意隨訪，及時(shí)復(fù)查MRI及腦電圖，關(guān)注有無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)異常，并對(duì)復(fù)發(fā)性PRES病例進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以確定其結(jié)果和長(zhǎng)期后遺癥。