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    注射用托拉塞米的制備及質(zhì)量研究

    2022-10-20 01:13:58李樸超王小文朱柏儒劉全禮
    中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2022年25期
    關(guān)鍵詞:塞米凍干托拉

    李樸超 王小文 唐 海 朱柏儒 劉全禮▲

    1.包頭醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,內(nèi)蒙古包頭 014040;2.天士力研究院江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司,天津 300410

    托拉塞米是一種新型長(zhǎng)效吡啶磺酰脲類利尿劑,作用于腎小管髓袢。臨床上常用于治療心力衰竭,原發(fā)性高血壓、腎功能不全等。托拉塞米與呋塞米在治療腦出血后急性腦水腫方面相比較,托拉塞米能更有效地減少水腫體積和血腫體積,降低患者顱內(nèi)壓、減少并發(fā)癥。托拉塞米性狀為白色疏松塊狀物,最早是由德國(guó)貝林格·曼海姆(Boehringer Mannheim)公司研究開發(fā)的,1993年首先在德國(guó)上市,1994年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn),目前已在意大利、美國(guó)、英國(guó)、瑞士、加拿大、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家銷售,該藥是現(xiàn)今市場(chǎng)上第4代髓袢利尿藥。托拉塞米作為第4代髓袢利尿藥,具有安全性高、排鉀作用相對(duì)較弱的特點(diǎn),同時(shí)也具有高血糖、高血鉀發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)。注射用托拉塞米質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于2020年版《中華人民共和國(guó)藥典(二部)》(《中國(guó)藥典》),此外還收載托拉塞米片、托拉塞米膠囊。目前市售的注射用托拉塞米有關(guān)物質(zhì)I{4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺酰胺}的含量較高,且存在凍干粉不穩(wěn)定的現(xiàn)象。因此,開發(fā)一種質(zhì)量穩(wěn)定、有關(guān)物質(zhì)I低的注射用托拉塞米十分必要。本研究通過(guò)處方篩選、工藝考察、質(zhì)量研究,為注射用托拉塞米的開發(fā)和大生產(chǎn)提供了依據(jù)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器與設(shè)備

    LGJ-10冷凍干燥機(jī)(北京松源華興科技發(fā)展有限公司),PZL10型軋蓋機(jī)(南京博健科技有限公司),GYHH12型液體灌裝加塞機(jī)(上海新旭發(fā)制藥機(jī)械有限公司),Thermo UtiMate 3000高效液相色譜儀(賽默飛世爾科技有限公司),XS105DU型電子分析天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司],ME2002電子分析天平(METTLER TOLEDO公司)。

    1.2 試藥

    托拉塞米(自制,批號(hào):160506),碳酸氫鈉(天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司,批號(hào):2010103),氫氧化鈉(天津市康科德科技有限公司,批號(hào):190722),甘露醇(昆明龍津藥業(yè)股份有限公司,批號(hào):M52017002),托拉塞米對(duì)照品(自制,批號(hào):160402),托拉塞米雜質(zhì)I工作標(biāo)準(zhǔn)品(自制,批號(hào):20150308),乙腈(Merck公司,批號(hào):JA112230),三乙胺(天津市康科德科技有限公司,批號(hào):160214),注射用水(自制,批號(hào):20200902)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 處方篩選的考察

    通過(guò)查詢《中國(guó)藥典》,本研究對(duì)注射用托拉塞米的處方進(jìn)行初步試驗(yàn)。擬定本處方為托拉塞米10 mg、碳酸氫鈉20 mg、甘露醇100 mg,其中考察甘露醇和山梨醇對(duì)處方的影響,擬定另一處方為托拉塞米10 mg、碳酸氫鈉20 mg、山梨醇100 mg。在研究托拉塞米的水溶性試驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)碳酸氫鈉對(duì)托拉塞米具有較好的助溶作用,還具有一定的穩(wěn)定作用,所以選擇碳酸氫鈉作為增溶劑。甘露醇作為制劑中常用的賦形劑,一般賦形劑的用量為藥物重量的1~50倍,而山梨醇作為甘露醇的同分異構(gòu)體,也具有與甘露醇類似的效果,所以本處方考察甘露醇和山梨醇用量分別為100 mg、150 mg時(shí)對(duì)處方的影響。

    按處方配液,采用5%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH范圍在8~10,灌裝,進(jìn)行凍干,考察性狀、復(fù)溶時(shí)間,pH值和有關(guān)物質(zhì),結(jié)果見(jiàn)表1。處方中加入甘露醇,山梨醇制備的凍干粉外觀為白色疏松粉末,凍干前后pH值未發(fā)生明顯改變,雜質(zhì)含量隨著時(shí)間的延長(zhǎng),有所增加,但均符合規(guī)定。結(jié)果表明,處方中甘露醇用量為100 mg,凍干粉復(fù)溶時(shí)間相對(duì)較短,pH值變化較小,有關(guān)物質(zhì)含量較低。所以本處方選擇甘露醇用量為100 mg。

    表1 處方篩選考察結(jié)果

    2.2 工藝參數(shù)的考察

    2.2.1 配液溫度、pH的確定 本品為注射用托拉塞米凍干制劑,溶劑為注射用水。托拉塞米溶液在低溫和堿性條件下穩(wěn)定,在酸性和高溫條件下不穩(wěn)定??紤]到溫度可能對(duì)注射用水溶解主藥產(chǎn)生影響,為縮短配制樣品時(shí)間,降低配制過(guò)程中的損耗,保證凍干制劑的質(zhì)量,選取5、15、25℃考察溫度,pH值范圍在8.00~10.00之間進(jìn)行考察。測(cè)定有關(guān)物質(zhì)和主藥溶解時(shí)間。結(jié)果表明,溫度越高,主藥溶解時(shí)間越短;溫度越低,有關(guān)物質(zhì)較少且溶液比較穩(wěn)定,結(jié)果見(jiàn)表2。當(dāng)pH為9.00時(shí),有關(guān)物質(zhì)最少且符合規(guī)定(表3)。

    表2 配液溫度考察

    表3 不同pH條件下托拉塞米有關(guān)物質(zhì)(%)

    2.2.2 脫碳工藝及過(guò)濾材料的考察 活性炭是一種具有很強(qiáng)吸附能力的多孔疏松物質(zhì),常用于注射劑吸附雜質(zhì)、除熱原、增加注射液澄明度。取活性炭配置4份平行的藥液,其中一份不加活性炭,其余三份加入0.01%、0.10%、0.30%的活性炭,考察其吸附能力,是否對(duì)主藥產(chǎn)生影響,結(jié)果見(jiàn)表4。藥液含量隨活性炭用量的增加而降低,本工藝中不采用脫炭工藝。過(guò)濾材料可能對(duì)樣品含量產(chǎn)生一定的影響,因此,本研究考察了不同規(guī)格、不同材質(zhì)的濾膜對(duì)主藥含量的影響。按擬定處方配液,分別過(guò)0.45 μm尼龍濾膜、0.22 μm尼龍濾膜、0.45 μm聚醚砜濾膜、0.22 μm聚醚砜濾膜、0.45 μm+0.22 μm聚醚砜濾膜,將未過(guò)濾的樣品含量與過(guò)濾的樣品含量進(jìn)行對(duì)比,調(diào)節(jié)pH值至相近,考察濾膜對(duì)樣品含量的影響,結(jié)果見(jiàn)表5。不同材質(zhì)的濾膜對(duì)樣品含量具有一定的影響,本品采用無(wú)菌過(guò)濾,為保證制劑成品的無(wú)菌性,選用0.45 μm+ 0.22 μm聚醚砜濾膜進(jìn)行過(guò)濾,對(duì)樣品含量幾乎沒(méi)有影響。尼龍濾膜、聚醚砜濾膜、不銹鋼容器和硅膠墊進(jìn)行相容性考察,結(jié)果見(jiàn)表6~8。藥液與尼龍濾膜、聚醚砜濾膜、不銹鋼容器和硅膠墊進(jìn)行充分接觸4 h,有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定,故藥液與濾膜、濾器無(wú)相容性問(wèn)題。

    表4 不同量的活性炭的吸附效果(%)

    表5 不同材質(zhì)濾膜對(duì)樣品含量的影響

    表6 濾芯相容性考察(尼龍濾膜)(%)

    表7 濾芯相容性考察(聚醚砜濾膜)(%)

    表8 濾器相容性考察(%)

    2.2.3 灌裝容器的考察 近年來(lái),低硼硅玻璃瓶常用來(lái)灌裝注射液,且多不與主藥發(fā)生反應(yīng),本研究?jī)?yōu)先考慮采用低硼硅玻璃瓶。本制劑產(chǎn)品選擇用5、10 ml無(wú)色低硼硅玻璃管制注射劑瓶,采用丁基溴橡膠塞進(jìn)行封裝,考察包裝規(guī)格對(duì)制劑產(chǎn)品質(zhì)量的影響,結(jié)果見(jiàn)表9。結(jié)果顯示,選用5 ml或10 ml無(wú)色低硼硅玻璃管制注射劑瓶都不影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量。

    表9 灌裝容器考察結(jié)果

    2.2.4 凍干參數(shù)考察 凍干工藝不僅受處方配比的影響,還受到裝量容器、凍干機(jī)、預(yù)凍溫度、保溫時(shí)間、干燥速率、降溫速率等的影響。通過(guò)差示掃描量熱儀和凍干顯微鏡對(duì)注射用托拉塞米制劑工藝的考察,降溫梯度考察、干燥工藝考察,最終設(shè)計(jì)了3種凍干工藝,考察凍干產(chǎn)品質(zhì)量。最終,凍干曲線3制備的注射用托拉塞米水分含量低,雜質(zhì)含量低,質(zhì)量最好,因此本研究采用凍干工藝為:制品-40℃,預(yù)凍3 h;導(dǎo)熱油升溫至0℃,保溫40~60 h;導(dǎo)熱油升溫至20℃,保溫6~8 h;最終制品在35℃,保溫6~8 h出箱(表10)。

    表10 凍干參數(shù)考察結(jié)果

    2.3 質(zhì)量研究

    2.3.1 含量測(cè)定 含量測(cè)定和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定照《中國(guó)藥典(三部)》通則0512項(xiàng)下進(jìn)行測(cè)定。色譜條件為:色譜柱:月旭Ultimate C(250 mm×4.60 mm,5 μm)色譜柱,流動(dòng)相:甲醇-0.10%三乙胺溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.50)(45∶55),流速:1.00 ml/min。檢測(cè)波長(zhǎng)為291 nm,柱溫30℃,進(jìn)樣體積為20 μl。系統(tǒng)適用性色譜圖中要求托拉塞米峰與雜質(zhì)Ⅰ峰的分離度>5。精密量取本品裝量差異項(xiàng)下內(nèi)容物適量(約相當(dāng)于托拉塞米20 mg),至100 ml容量瓶中,用流動(dòng)相定容至刻度,搖勻,作為供試品溶液。精密稱取標(biāo)準(zhǔn)品20 mg,至100 ml量瓶中,加甲醇18 ml溶解,在加0.10%三乙胺22 ml,用流動(dòng)相稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品溶液。精密量取供試品、對(duì)照品各20 μl注入液相色譜儀,按外標(biāo)法計(jì)算峰面積。得202009031、202009032、202009033批樣品含量分別為100.21%,100.83%、99.82%?!吨袊?guó)藥典》規(guī)定注射用托拉塞米含托拉塞米應(yīng)為標(biāo)示量的90.00%~110.00%,pH值應(yīng)為8.50~9.50,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算,含雜質(zhì)Ⅰ不得過(guò)標(biāo)示量的0.50%,其他單個(gè)雜質(zhì)峰不得大于對(duì)照溶液主峰面積0.20%,其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.50%。

    2.3.2 穩(wěn)定性考察 本研究對(duì)202009031、202009032、202009033批制劑樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察,《中國(guó)藥典》規(guī)定本品的貯藏條件為遮光,密閉保存,本研究模擬市面上的產(chǎn)品在室溫(20~25℃),相對(duì)濕度(50%~60%)條件下進(jìn)行加速試驗(yàn),雖然市面上的產(chǎn)品雜質(zhì)含量符合《中國(guó)藥典》規(guī)定,但相對(duì)而言雜質(zhì)含量比較高,為了降低雜質(zhì)含量,提升產(chǎn)品質(zhì)量,本研究選擇更加嚴(yán)苛的貯藏條件,通過(guò)參考各國(guó)藥典貯藏條件,最終選擇在2~8℃條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn),考察制劑樣品的性狀、pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果見(jiàn)表11~16。202009031制劑樣品在長(zhǎng)期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)下,水分有所增加,但均在規(guī)定范圍內(nèi),其他考察指標(biāo)無(wú)明顯變化。202009032制劑樣品在長(zhǎng)期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)期間,有關(guān)物質(zhì)略有增加,水分結(jié)果有所增加,但均在限度范圍內(nèi),其他考察指標(biāo)無(wú)明顯變化。202009033制劑樣品在長(zhǎng)期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)期間,水分結(jié)果有所增加,有關(guān)物質(zhì)略有增加,但均在限度范圍內(nèi),其他考察指標(biāo)無(wú)明顯變化?!吨袊?guó)藥典》規(guī)定本品照水分測(cè)定法(通則0832第一法1)測(cè)定,水分不得過(guò)8.0%,此外細(xì)菌內(nèi)毒素檢查,溶液澄清度和顏色檢查、裝量差異檢查、其他檢查等均符合規(guī)定。

    表11 202009031長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

    表12 202009031加速試驗(yàn)結(jié)果

    表13 202009032長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

    表14 202009032加速試驗(yàn)結(jié)果

    表15 202009033長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

    表16 202009033加速試驗(yàn)結(jié)果

    3 討論

    本研究在助溶劑的選擇中考察了醋酸鹽、枸櫞酸鹽、磷酸鹽和碳酸氫鈉,碳酸氫鈉不僅具有助溶作用,還具有一定的穩(wěn)定作用。因此,本研究選擇了碳酸氫鈉作為助溶劑。甘露醇常用于藥物制劑中作賦形劑,本研究考察了甘露醇和山梨醇不同用量對(duì)制劑產(chǎn)品的影響,最終選擇了100 mg甘露醇作賦形劑。本制劑產(chǎn)品的功效為利尿,治療多種類型所致的水腫,而甘露醇本身具有脫水、利尿的作用,因此,不用考慮主藥與甘露醇發(fā)生反應(yīng)。

    通過(guò)對(duì)工藝參數(shù)的考察,本研究發(fā)現(xiàn)配液溫度在15~25℃、pH約9.00,凍干參數(shù)總時(shí)長(zhǎng)約60 h是降低注射用托拉塞米的關(guān)鍵因素,采用0.45 μm+0.22 μm聚醚砜濾膜,幾乎不影響產(chǎn)品質(zhì)量,灌裝容器采用5 ml 或10 ml無(wú)色低硼硅玻璃管制注射劑瓶,也不影響產(chǎn)品質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)本制劑產(chǎn)品雜質(zhì)Ⅰ含量<0.20%(中國(guó)藥典規(guī)定<0.50%),由此可見(jiàn)應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步優(yōu)化藥典規(guī)定,提升產(chǎn)品質(zhì)量。在穩(wěn)定性考察試驗(yàn)中,本研究發(fā)現(xiàn)溫度采用2~8℃進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn),可以大大提升產(chǎn)品質(zhì)量,降低有關(guān)物質(zhì),這為后續(xù)制劑產(chǎn)品開發(fā)者,選擇貯藏條件提供了參考。

    本研究通過(guò)處方篩選,改變工藝條件,制備出了穩(wěn)定、雜質(zhì)含量低、可行性好、高質(zhì)量的注射用托拉塞米,為實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)提供了參考。

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