雙銠催化芳基叔胺的C-N交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)研究

阿迪拉·阿木提，徐秀娟，李佳佳，阿不都熱合曼·烏斯曼

(新疆師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830054)

C-N官能團(tuán)廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物和合成藥物分子中[1]，C-N的構(gòu)建在有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域占有重要的地位。交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建C-C和C-X(雜原子)的有效途徑[2-3]。近年來(lái)，芳基叔胺C-H的活化及官能化，即C-N交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的研究取得了一定的進(jìn)展。2007年，F(xiàn)u課題組[4]首次報(bào)道了銅催化芳基叔胺與酰胺的C-N交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)；隨后，研究人員報(bào)道了銅[5-6]、鐵[7-9]和碘化鉀[10]催化的C-N交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)；Wang等[11]還將電化學(xué)應(yīng)用到該類反應(yīng)，通過(guò)電化學(xué)氧化C(sp3)-H/N-H交叉偶聯(lián)反應(yīng)合成N-Mannich堿。

雙銠配合物具有優(yōu)異的催化活性，廣泛應(yīng)用于各類有機(jī)催化反應(yīng)中。2012年，作者所在課題組成功合成了一種新型磺酰脒雙銠配合物磺酰脒銠[Rh2(Msip)4][12]，將其與叔丁基過(guò)氧醇(TBHP)組成的催化氧化體系應(yīng)用于芐位烴基和活潑醇的氧化反應(yīng)中，展現(xiàn)出良好的催化活性[13]?；诖?，作者將Rh2(Msip)4和70%叔丁基過(guò)氧化氫水溶液(T-HYDRO)組成的催化氧化體系應(yīng)用于芳基叔胺與酰(亞)胺的C-N交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，通過(guò)1HNMR、13CNMR對(duì)目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，并對(duì)合成條件進(jìn)行優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

Rh2(Msip)4，自制[12]；70%叔丁基過(guò)氧化氫水溶液(T-HYDRO)，Alfa；硅膠(200～300目)，青島海洋化工有限公司；其余試劑均為分析純。

Varian Inova-400MHz型核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；JB-1B型磁力攪拌器；Ika RV-10型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。

1.2 合成方法

以目標(biāo)化合物Ⅲa的合成(圖1)為例。將4,N,N-三甲基苯胺(Ⅰa，135 mg,1.0 mmol)、乙醇(4.0 mL)、丁二酰亞胺(Ⅱa，99 mg，0.5 mmol)、Rh2(Msip)4(3.3 mg,摩爾分?jǐn)?shù)0.5%)、 T-HYDRO (128.5 mg，1.0 mmol)依次加入10 mL圓底燒瓶中，60 ℃油浴下攪拌，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，混合物旋干，經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑V石油醚∶V乙酸乙酯=2∶1或3∶1)，得白色固體目標(biāo)化合物Ⅲa。

圖1 目標(biāo)化合物Ⅲa的合成路線Fig.1 Synthetic route of target compound Ⅲa

2 結(jié)果與討論

2.1 合成條件的優(yōu)化

以4,N,N-三甲基苯胺(Ⅰa)、丁二酰亞胺(Ⅱa)為底物合成目標(biāo)化合物Ⅲa為模型反應(yīng)，考察溶劑種類、反應(yīng)溫度、氧化劑用量、底物投料比(化合物Ⅰa與化合物Ⅱa物質(zhì)的量比)、催化氧化體系等對(duì)目標(biāo)化合物Ⅲa產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。

由表1可知：(1)固定其它條件不變，考察不同溶劑對(duì)目標(biāo)化合物Ⅲa產(chǎn)率的影響(1#～6#)，發(fā)現(xiàn)以乙醇為溶劑時(shí)，產(chǎn)率最高，反應(yīng)4 h可達(dá)68%；以乙酸乙酯為溶劑時(shí)，產(chǎn)率最低，反應(yīng)21 h僅為32%。(2)以乙醇為溶劑，固定其它條件不變，考察反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)化合物Ⅲa產(chǎn)率的影響(1#、7#)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)溫度從60 ℃降至40 ℃時(shí)，雖然反應(yīng)時(shí)間從4 h延長(zhǎng)至8 h，但產(chǎn)率反而降至50%。(3)以乙醇為溶劑、反應(yīng)溫度為60 ℃，固定其它條件不變，考察氧化劑T-HYDRO用量對(duì)目標(biāo)化合物Ⅲa產(chǎn)率的影響(1#、8#、9#)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)氧化劑T-HYDRO用量從2.0 eq.減至1.0 eq.時(shí)，反應(yīng)時(shí)間從4 h延長(zhǎng)至8 h，產(chǎn)率降至41%；當(dāng)氧化劑T-HYDRO用量增至3.0 eq.時(shí)，反應(yīng)時(shí)間縮短至3 h，但產(chǎn)率急劇下降至26%。(4)以乙醇為溶劑、反應(yīng)溫度為60 ℃、T-HYDRO用量為2.0 eq.，固定其它條件不變，考察底物投料比對(duì)目標(biāo)化合物Ⅲa產(chǎn)率的影響(1#、10#)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)孜锿读媳葟?∶1降至1∶1時(shí)，產(chǎn)率降至51%。(5)以乙醇為溶劑、反應(yīng)溫度為60 ℃、T-HYDRO用量為2.0 eq.，固定其它條件不變，在催化氧化體系中加入無(wú)水TBHP時(shí)(11#)，對(duì)反應(yīng)影響不大，反應(yīng)3.5 h時(shí)產(chǎn)率略微降低(64%)；以乙醇為溶劑、反應(yīng)溫度為60 ℃、T-HYDRO用量為2.0 eq.，固定其它條件不變，當(dāng)催化劑Rh2(Msip)4用量增至1.0%時(shí)(12#)，反應(yīng)4 h時(shí)產(chǎn)率沒(méi)有明顯變化。(6)沒(méi)有氧化劑或催化劑條件下(13#、14#)，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化

綜上，確定目標(biāo)化合物Ⅲa的最佳合成條件如下：Rh2(Msip)4用量0.5%、T-HYDRO用量2.0 eq.、化合物Ⅰa與化合物Ⅱa物質(zhì)的量比2∶1、溶劑為乙醇、反應(yīng)溫度60 ℃。

2.2 反應(yīng)底物的擴(kuò)展

在最佳合成條件下，不同種類的芳基叔胺(Ⅰ)與酰(亞)胺(Ⅱ)進(jìn)行C-N交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，結(jié)果如圖2所示。

圖2 芳基叔胺與酰(亞)胺的C-N交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

由圖2可知：

(1)以N,N-二甲基苯胺衍生物、丁二酰亞胺為反應(yīng)底物時(shí)，得到目標(biāo)化合物Ⅲa～Ⅲf。當(dāng)N,N-二甲基苯胺苯環(huán)上沒(méi)有取代基時(shí)，合成的目標(biāo)化合物Ⅲb產(chǎn)率為53%；當(dāng)N,N-二甲基苯胺苯環(huán)上有給電子基叔丁基時(shí)，合成的目標(biāo)化合物Ⅲc產(chǎn)率最高，達(dá)到90%；當(dāng)N,N-二甲基苯胺苯環(huán)上有弱吸電子基溴時(shí)，合成的目標(biāo)化合物Ⅲe產(chǎn)率為64%；當(dāng)N,N-二甲基苯胺苯環(huán)上有強(qiáng)吸電子基硝基時(shí)，得不到目標(biāo)化合物。這表明N,N-二甲基苯胺苯環(huán)上有給電子基時(shí)對(duì)反應(yīng)有利。目標(biāo)化合物Ⅲd產(chǎn)率較Ⅲa有所降低，可能是由于2,4,N,N-四甲基苯胺鄰位甲基的空間位阻作用。

(2)以4,N,N-三甲基苯胺、酰(亞)胺為反應(yīng)底物時(shí)，得到目標(biāo)化合物Ⅲg～Ⅲk。當(dāng)以苯甲酰胺、對(duì)甲氧基苯甲酰胺為親核試劑時(shí)，由于酰胺的親核性不如酰亞胺強(qiáng)，目標(biāo)化合物Ⅲg和Ⅲh產(chǎn)率有所降低，分別為34%和25%；當(dāng)以環(huán)己1,2-二甲酰亞胺為親核試劑時(shí)，合成的目標(biāo)化合物Ⅲi產(chǎn)率為60%，可能是由于環(huán)己烷的空間位阻作用導(dǎo)致產(chǎn)率有所降低；當(dāng)以鄰苯二甲酰亞胺為親核試劑時(shí)，合成的目標(biāo)化合物Ⅲj產(chǎn)率為79%；而以5-硝基鄰苯二甲酰亞胺為親核試劑時(shí)，合成的目標(biāo)化合物Ⅲk產(chǎn)率下降明顯，僅15%。這表明底物的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)影響較大。

2.3 目標(biāo)化合物的表征

目標(biāo)化合物Ⅲa：白色固體，產(chǎn)率68%。1HNMR(500 MHz,CDCl3),δ:7.09(d,J=8.0 Hz,2H),6.93(d,J=8.0 Hz,2H),5.05(s,2H),3.08(s,3H),2.67(s,4H),2.25(s,3H);13CNMR(125 MHz,CDCl3),δ:177.7,145.1,129.8,127.7,113.8,57.7,39.6,28.3,20.4。

目標(biāo)化合物Ⅲb：白色固體，產(chǎn)率53%。1HNMR(500 MHz,CDCl3),δ:7.26(t,J=6.0 Hz,2H),7.01(d,J=8.0 Hz,2H),6.80(t,J=7.0 Hz,1H),5.08(s,2H),3.12(s,3H),2.67(s,4H);13CNMR(125 MHz,CDCl3),δ:177.6,147.7,129.2,118.3,113.3,57.2,39.5,28.2。

目標(biāo)化合物Ⅲc：白色固體，產(chǎn)率90%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.30(d,J=8.6 Hz,2H),6.97(d,J=8.6 Hz,2H),5.09(s,2H),3.13(s,3H),2.69(s,4H),1.28(s,9H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:177.6,144.8,140.8,126.0,112.7,57.3,39.6,33.8,31.5,28.3。

目標(biāo)化合物Ⅲd：白色固體，產(chǎn)率55%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.21(d,J=8.4 Hz,1H),6.83～6.75(m,2H),5.06(s,2H),3.08(s,3H),2.67(s,4H),2.24(s,3H),2.17(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:177.6,145.3,137.2,130.2,126.4,115.1,111.0,57.5,39.6,28.2,20.3,18.6。

目標(biāo)化合物Ⅲe：白色固體，產(chǎn)率64%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.30(d,J=8.6 Hz,2H),6.85(d,J=8.6 Hz,2H),5.03(s,2H),3.08(s,3H),2.68(s,4H),1.28(s,9H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:177.7,147.3,129.3,118.4,113.4,57.4,39.6,28.3。

目標(biāo)化合物Ⅲg：白色固體，產(chǎn)率34%。1HNMR(600 MHz,CDCl3),δ:7.70(d,J=7.2 Hz,2H),7.47(t,J=7.2 Hz,1H),7.39(t,J=7.2 Hz,2H),7.08(d,J=8.4 Hz,2H),6.79(d,J=8.4 Hz,2H),6.48(bs,1H),5.11(d,J=5.4 Hz,2H),3.03(s,3H),2.27(s,3H);13CNMR(150 MHz,CDCl3),δ:167.9,145.7,134.2,131.7,130.0,128.6,127.8,126.9,113.7,58.5,38.1,20.3。

目標(biāo)化合物Ⅲh：白色固體，產(chǎn)率25%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.67(d,J=6.4 Hz,2H),7.01(d,J=8.0 Hz,2H),6.90(d,J=7.0 Hz,2H),6.80(d,J=7.2 Hz,2H),6.40(bs,1H),5.08(d,J=4.0 Hz,2H),3.83(s,3H),3.02(s,3H),2.27(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:167.3,162.3,145.8,130.0,128.6,126.4,113.7(3),113.7,58.4,55.4,38.0,20.3。

目標(biāo)化合物Ⅲi：白色固體，產(chǎn)率60%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.04(d,J=8.0 Hz,2H),6.89(d,J=8.4 Hz,2H),5.03(s,2H),3.06(s,3H),2.80(t,J=4.4 Hz,3H),2.24(s,3H),1.84～1.66(m,4H),1.47～1.34(m,4H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:180.1,145.2,129.6,127.6,113.9,57.4,41.1,39.8,39.3,23.7,21.8,21.6,20.3。

目標(biāo)化合物Ⅲj：白色固體，產(chǎn)率79%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.83(d,J=3.2 Hz,2H),7.72(d,J=3.2 Hz,2H),7.09～7.01(m,4H),5.25(s,2H),3.13(s,3H),2.58(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:168.2,143.2,134.3,131.8,129.9,123.6,117.4,115.7,57.5,39.6,20.5。

目標(biāo)化合物Ⅲk：白色固體，產(chǎn)率15%。1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:8.62～8.55(m,2H),8.02(d,J=8.0 Hz,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,2H),6.94(d,J=8.4 Hz,2H),5.32(s,2H),3.14(s,3H),2.25(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:166.7,166.4,151.8,144.7,136.4,129.7,116.8,114.0,112.6,57.5,39.3,20.3。

3 結(jié)論

將磺酰脒銠[Rh2(Msip)4]和70%叔丁基過(guò)氧化氫水溶液(T-HYDRO)組成的催化氧化體系應(yīng)用于芳基叔胺與酰(亞)胺的C-N交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列Mannich堿。在Rh2(Msip)4用量為0.5%(摩爾分?jǐn)?shù))、T-HYDRO用量為2.0 eq.、芳基叔胺與酰(亞)胺物質(zhì)的量比為2∶1、溶劑為乙醇、反應(yīng)溫度為60 ℃的最佳條件下，目標(biāo)化合物產(chǎn)率最高達(dá)到90%。底物的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)影響較大，空間位阻作用對(duì)反應(yīng)影響較小。