超聲輔助合成對硝基苯甲酸乙酯

吳葉群，張澤蓉，葉 東，林澤鴻，賴吉敏，李艷萍

(佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，廣東 佛山 528000)

苯佐卡因是醫(yī)藥領(lǐng)域常用的局部麻醉劑之一[1]，是以對硝基苯甲酸為原料，經(jīng)過酯化、還原等一系列化學(xué)反應(yīng)合成[2-3]。對硝基苯甲酸乙酯是苯佐卡因等局部麻醉劑常見的合成中間體，同時也是有效的殺菌劑[4]，是以對硝基苯甲酸和無水乙醇為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)合成。對硝基苯甲酸和無水乙醇的酯化過程屬于經(jīng)典的可逆反應(yīng)，一般采用加熱回流，存在平衡常數(shù)小、耗時長、溫度高等缺點(diǎn)[4]，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；同時，該反應(yīng)過程常以濃硫酸為催化劑，存在反應(yīng)難控制、腐蝕設(shè)備、污染環(huán)境等問題[5]。因此，選擇合適的催化劑對提高對硝基苯甲酸乙酯的產(chǎn)率尤為重要。近年來，傾向于選擇綠色催化劑如對甲苯磺酸、碳酸氫鈉、固體酸(TiO2/Fe3+)、氰酸鉀等[6-12]，該類綠色催化劑具有價格低、反應(yīng)速度快等優(yōu)點(diǎn)。超聲波技術(shù)基于空化作用和機(jī)械作用，具有加快反應(yīng)速率等優(yōu)勢[13-14]，被廣泛應(yīng)用于藥物合成和活性成分提取[15-16]。

基于此，作者以對硝基苯甲酸和無水乙醇為原料、對甲苯磺酸為催化劑[17]，采用超聲輔助合成對硝基苯甲酸乙酯，通過單因素實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)[4]優(yōu)化合成工藝，為對硝基苯甲酸乙酯的工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

對甲苯磺酸一水合物、對硝基苯甲酸、無水碳酸鈉，薩恩化學(xué)技術(shù)上海有限公司；無水乙醇，廣東光華科技股份有限公司。

UV-1600PC型紫外可見分光光度計，上海美普達(dá)儀器有限公司；DHG-9240A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱、單列二孔恒溫水浴箱、DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義予華儀器有限責(zé)任公司；SB-5200DTD型超聲波清洗機(jī)，寧波新芝生物科技股份有限公司；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式真空泵，佛山安洋化玻儀器有限公司；WRS-2A型微機(jī)熔點(diǎn)儀，上海申光儀器儀表有限公司；JJ300型電子天平，常熟雙杰測試儀器廠；海爾BCD-206STPA型冰箱，青島海爾股份有限公司；BS110S型萬分之一電子天平，北京賽多利斯天平有限公司；核磁共振波譜儀，德國Bruker公司。

1.2 合成方法

稱取適量對硝基苯甲酸、對甲苯磺酸置于具塞錐形瓶中，按一定料液比(對硝基苯甲酸與無水乙醇的投料比，g∶mL，下同)加入無水乙醇，蓋好瓶塞，用橡皮筋固定，置于超聲波清洗機(jī)中，在一定功率、一定溫度下超聲一定時間；反應(yīng)結(jié)束后待溶液稍冷，用5%Na2CO3溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5～8.0，于4 ℃冰箱中靜置析晶；抽濾，用少量水洗滌后于45 ℃干燥2 h，即得對硝基苯甲酸乙酯。

1.3 合成工藝優(yōu)化

通過單因素實(shí)驗(yàn)，分別考察超聲時間(30 min、45 min、60 min、90 min、120 min、135 min)、超聲功率(165 W、180 W、210 W、240 W、270 W、300 W)、催化劑用量(0.0 g、0.6 g、1.2 g、1.8 g、2.4 g、3.0 g、3.6 g、4.2 g、4.8 g、5.4 g、6.0 g)、料液比(1∶4、1∶6、1∶8、1∶10、1∶12、1∶14)、超聲溫度(60 ℃、70 ℃、80 ℃、85 ℃)等對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響；然后以超聲時間、料液比、催化劑用量為考察因素，以對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率為考核指標(biāo)，設(shè)計3因素3水平正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化合成工藝。

2 結(jié)果與討論

2.1 單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1.1 超聲時間對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響

固定超聲功率為210 W、催化劑用量為0.5 g、料液比為1∶10、超聲溫度為70 ℃，考察超聲時間對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖1所示。

圖1 超聲時間對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響Fig.1 Effect of ultrasonic time on yield of p-nitro-ethylbenzoate

由圖1可知，隨著超聲時間的延長，對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率先上升后略有下降，在超聲時間為90 min時，產(chǎn)率達(dá)到最高，為25.64%。因此，選擇90 min作為正交實(shí)驗(yàn)超聲時間的中心點(diǎn)。

2.1.2 超聲功率對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響

固定超聲時間為60 min、催化劑用量為0.5 g、料液比為1∶10、超聲溫度為70 ℃，考察超聲功率對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖2所示。

圖2 超聲功率對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響Fig.2 Effect of ultrasonic power on yield of p-nitro-ethylbenzoate

由圖2可知，隨著超聲功率的增大，對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率在14%～18%之間波動，在超聲功率為240 W時，產(chǎn)率達(dá)到最高。因此，選擇適宜超聲功率為240 W。

2.1.3 催化劑用量對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響

固定超聲時間為60 min、超聲功率為210 W、料液比為1∶10、超聲溫度為70 ℃，考察催化劑用量對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖3所示。

圖3 催化劑用量對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響Fig.3 Effect of catalyst dosage on yield of p-nitro-ethylbenzoate

由圖3可知，隨著催化劑用量的增加，對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率先明顯上升后趨于穩(wěn)定或略有下降，在催化劑用量為5.4 g時，產(chǎn)率達(dá)到最高，為70.09%。因此，選擇5.4 g作為正交實(shí)驗(yàn)催化劑用量的中心點(diǎn)。

2.1.4 料液比對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響

固定超聲時間為60 min、超聲功率為210 W、催化劑用量為0.5 g、超聲溫度為70 ℃，考察料液比對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖4所示。

圖4 料液比對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響Fig.4 Effect of solid-liquid ratio on yield of p-nitro-ethylbenzoate

由圖4可知，隨著料液比的減小，即無水乙醇用量的增加，對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率先上升后下降，在料液比為1∶6時，產(chǎn)率達(dá)到最高。因此，選擇1∶6作為正交實(shí)驗(yàn)料液比的中心點(diǎn)。

2.1.5 超聲溫度對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響

固定超聲時間為60 min、超聲功率為210 W、催化劑用量為0.5 g、料液比為1∶10，考察超聲溫度對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響，結(jié)果如圖5所示。

圖5 超聲溫度對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響Fig.5 Effect of ultrasonic temperature on yield of p-nitro-ethylbenzoate

由圖5可知，隨著超聲溫度的升高，對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率先上升后下降，在超聲溫度為80 ℃時，產(chǎn)率達(dá)到最高。因此，選擇適宜超聲溫度為80 ℃。

2.2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由于儀器控溫困難，超聲功率對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響相對較小，故固定超聲溫度為80 ℃、超聲功率為240 W。應(yīng)用統(tǒng)計軟件正交設(shè)計助手選擇超聲時間(A)、料液比(B)、催化劑用量(C)等3個因素進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果與分析見表1，方差分析見表2。

表1 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

表2 方差分析

由表1可知，各因素對對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率的影響大小順序?yàn)榇呋瘎┯昧?C)>料液比(B)>超聲時間(A)，催化劑用量和料液比對產(chǎn)率的影響較大，而超聲時間對產(chǎn)率的影響較?。缓铣晒に囎顑?yōu)組合為A2B1C2，即超聲時間90 min、料液比1∶4、催化劑用量5.4 g，與實(shí)際正交產(chǎn)率最高的結(jié)果基本一致。方差分析(表2)也表明，料液比和催化劑用量對產(chǎn)率的影響具有顯著性(P<0.05)，而超聲時間對產(chǎn)率的影響無顯著性(P>0.05)，說明對于該酯化反應(yīng)，超聲時間的影響不大，而料液比和催化劑用量是主要的影響因素。

2.3 產(chǎn)物表征

2.3.1 熔點(diǎn)測定

合成的對硝基苯甲酸乙酯為白色晶體，表面有光澤，性狀良好。

取合成的對硝基苯甲酸乙酯，用研缽磨成粉末后移入一頭封閉的毛細(xì)管，高度約為3 mm，測得熔點(diǎn)為57～58 ℃(文獻(xiàn)[1]值57 ℃)，熔程1 ℃左右，熔程曲線良好。

2.3.2 核磁共振氫譜分析(圖6)

圖6 對硝基苯甲酸乙酯的核磁共振氫譜Fig.6 1HNMR spectrum of p-nitro-ethylbenzoate

由圖6可知，δ4.87(3H，s)和δ3.31(1H，m)處為測定用溶劑氘代甲醇的特征峰；δ8.21～8.25(1H，m)、δ8.31～8.35(1H，m)處為苯環(huán)上2個氫原子的特征峰；δ4.44(2H，q)處為乙氧基上亞甲基2個氫原子的特征峰；δ1.43(3H，t)處為乙氧基上甲基3個氫原子的特征峰。

2.4 與其它合成方法的比較

目前，文獻(xiàn)報道的對硝基苯甲酸乙酯的合成方法主要有固體酸催化、樹脂催化、加熱回流以及微波合成等。在超聲時間為90 min、超聲功率為240 W、催化劑用量為5.4 g、料液比為1∶4、超聲溫度為80 ℃的最優(yōu)合成條件下，采用超聲輔助合成對硝基苯甲酸乙酯，并與文獻(xiàn)報道的各方法進(jìn)行比較，結(jié)果見表3。

由表3可知，超聲輔助合成、微波輔助合成的反應(yīng)時間更短、反應(yīng)溫度更低，且產(chǎn)率均能達(dá)到90%以上(除一水合硫酸氫鈉催化超聲合成外)，表明這兩種方法的合成效率較高。其中，微波輔助合成所需時間更短，產(chǎn)率更高，這可能與微波不需要通過介質(zhì)的傳遞，能量可直接作用于反應(yīng)物有關(guān)；但微波輔助合成所需的儀器較超聲輔助合成所需的儀器要昂貴，不利于其更廣泛推廣應(yīng)用。而本方法具有耗時短、操作簡單、重現(xiàn)性好等特點(diǎn)，更利于廣泛推廣應(yīng)用。

表3 對硝基苯甲酸乙酯不同合成方法對比

3 結(jié)論

采用超聲輔助合成對硝基苯甲酸乙酯，在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，通過正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化合成工藝如下：超聲時間90 min、超聲功率240 W、催化劑用量5.4 g、料液比1∶4(g∶mL)、超聲溫度80 ℃，在此條件下，對硝基苯甲酸乙酯產(chǎn)率達(dá)到91.03%。該方法具有耗時短、操作簡單、重現(xiàn)性好等特點(diǎn)。