特發(fā)性肺纖維化急性加重期與結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病急性加重期中醫(yī)證候分布規(guī)律研究

劉夢(mèng)洋，張銘銘，楊曙光，洪赟晢，余學(xué)慶*

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

特發(fā)性肺纖維化(IPF)與結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病(CTD-ILD)作為間質(zhì)性肺病的兩種常見(jiàn)類型，臨床上有許多相似之處，但治療和預(yù)后卻明顯不同。CTD-ILD病因復(fù)雜多樣，合并病種類繁多，是導(dǎo)致CTD患者死亡的重要因素[1]。多數(shù)CTD-ILD患者病情穩(wěn)定、進(jìn)展慢，但合并AE的患者病情進(jìn)展迅速，預(yù)后不良。而IPF作為肺纖維化的一種特殊類型，發(fā)病率逐年上升且預(yù)后較差[2]?；颊呓诔霈F(xiàn)的不明原因呼吸功能惡化，稱為IPF急性加重(AE-IPF)，臨床病情危急，超過(guò)90%的患者需在ICU進(jìn)行治療，并且短期死亡率相當(dāng)高，達(dá)到50%，預(yù)后差[3]。研究表明，中醫(yī)辨證論治對(duì)間質(zhì)性肺病的治療體現(xiàn)出確切療效[4]，基于此，希冀通過(guò)觀察這兩種類型的中醫(yī)證候分布，初步明確兩者證候分布規(guī)律及差異，為中醫(yī)藥防治提供一定幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月1日—2019年12月31日在河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的AE-IPF和AE-CTD-ILD患者186例。其中IPF患者52例，男性36例，女性16例，平均年齡為(62.71±7.442)歲，AE-CTD-ILD患者134例，男性33例，女性101例，平均年齡為(57.63±9.765)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

AE-IPF參照歐洲呼吸協(xié)會(huì)(ERS)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)等 2018年制定的間質(zhì)性肺病相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)間質(zhì)性肺病學(xué)組制定的《特發(fā)性肺纖維化急性加重診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》[6]。

AE-CTD-ILD尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究參照 2019年曹孟淑、蔡后榮等關(guān)于AE-CTD-ILD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

病例急性加重期判別標(biāo)準(zhǔn)：從醫(yī)囑系統(tǒng)中檢索IPF和CTD-ILD患者的用藥等信息來(lái)確認(rèn)入組患者是否符合急性加重。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合AE-IPF或AE-CTD-ILD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②年齡18～70歲；③相關(guān)診療信息完整。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

有精神類疾病者、妊娠者。

1.5 研究?jī)?nèi)容

①制定調(diào)查表：根據(jù)2019年《特發(fā)性肺纖維化急性加重診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》[6]并結(jié)合導(dǎo)師團(tuán)隊(duì)的臨床及研究經(jīng)驗(yàn)，制定中醫(yī)證候調(diào)查表，調(diào)查表內(nèi)容主要包括患者住院號(hào)、一般信息、四診信息與中醫(yī)證候等。②研究過(guò)程：采用回顧性研究的方法，基于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者一般信息、四診信息、中醫(yī)證候。統(tǒng)計(jì)急性期患者的住院號(hào)后，由兩個(gè)人獨(dú)立開(kāi)展信息收集工作，對(duì)于存在不同意見(jiàn)的病例核對(duì)原始病歷數(shù)據(jù)信息后再次錄入或由第三人核對(duì)后重新錄入信息，建立AE-IPF和AE-CTD-ILD患者數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.6 觀察指標(biāo)

觀察AE-IPF和AE-CTD-ILD患者的不同中醫(yī)證候、證素分布情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2.1.1 兩組性別分布比較

本研究共納入AE-IPF患者52例，其中男性36例，女性16例，男性多于女性；AE-CTD-ILD患者134例，男性33例，女性101例，女性多于男性，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者性別分布比較

2.1.2 兩組年齡分布比較

AE-IPF患者平均年齡為(62.71±7.442)歲，年齡最小為46歲，最大為70歲，AE-CTD-ILD患者平均年齡為(57.63±9.765)歲，年齡最小19歲，最大70歲，AE-CTD-ILD患者平均年齡更小，二者在年齡分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者年齡分布比較

2.1.3 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者中醫(yī)證型分布

經(jīng)過(guò)中醫(yī)證型頻次分析，排在前6位的AE-IPF中醫(yī)證型包括痰瘀內(nèi)阻、肺腎氣陰兩虛證，痰熱壅肺、肺腎氣陰兩虛證，痰濁阻肺、肺氣虛證，肺腎氣陰兩虛，肺氣虛證，痰瘀內(nèi)阻、肺氣虛證；AE-CTD-ILD排在前6位的中醫(yī)證型是肺腎氣陰兩虛證，痰瘀內(nèi)阻、肺腎氣虛證，痰濁阻肺、肺脾氣虛證，痰熱壅肺、肺腎氣陰兩虛證，痰熱壅肺證，痰濁阻肺證，見(jiàn)表3。

表3 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者中醫(yī)證型分布[例(%)]

將AE-IPF和AE-CTD-ILD患者主要中醫(yī)證型兩兩比較，痰瘀內(nèi)阻、肺腎氣陰兩虛證在AE-IPF患者中分布更多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者常見(jiàn)證型對(duì)比(例)

為了進(jìn)一步探究AE-IPF和CTD-ILD急性期患者中醫(yī)證型分布的差異，將二者中醫(yī)證型拆分。拆分后證型分布如表5所示。把拆分后的AE-IPF和AE-CTD-ILD患者證型兩兩比較，肺腎氣陰兩虛證在AE-IPF患者分布更多，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表6。

表5 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者拆分后證型頻次分布[例(%)]

表6 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者拆分后常見(jiàn)證型分布對(duì)比(例)

2.1.4 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者中醫(yī)證素分布及差異

二者中醫(yī)證素分布見(jiàn)表7，痰、氣虛、陰虛、血瘀、熱是二者共有的證素。將相同類別的證素兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，陰虛在AE-IPF中分布更多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其余證素間差異不明顯，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表8。

表7 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者證素分布[例(%)]

表8 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者證素分布對(duì)比(例)

2.1.5 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者癥狀分布

二者的癥狀分布情況如表9所示，咳嗽，咳痰，胸悶，喘息是AE-IPF和AE-CTD-ILD患者都具有的主要臨床表現(xiàn)，AE-IPF患者胸痛,痰質(zhì)稠，痰量少(分別位于第6～8位)較多；AE-CTD-ILD患者氣短，乏力，口干(分別位于第6～8位)較多。

表9 AE-IPF和AE-CTD-ILD患者癥狀分布

3 討論

IPF和CTD-ILD作為間質(zhì)性肺疾病的兩種特殊類型，其發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，病死率高，預(yù)后不良，治療方式較為局限，急需開(kāi)展新的防治研究。根據(jù)AE-IPF和AE-CTD-ILD臨床表現(xiàn)，目前多數(shù)醫(yī)家將其歸屬于“肺痿”“肺痹”范疇。其中武維屏[8]擬將由肺系疾病發(fā)展而致的肺纖維化以“肺痿”命名，將由肺外疾病和化學(xué)藥物所致的纖維化以“肺痹”命名。對(duì)“肺痿”的認(rèn)識(shí)，張仲景早在《金匱要略》中記載：“寸口脈數(shù)，其人咳，口中反有濁唾涎沫者何？師曰：為肺痿之病?！闭J(rèn)為本病可分為虛寒、虛熱兩大類，將其病因病機(jī)歸納為“肺熱葉焦”，并認(rèn)為本病發(fā)病機(jī)理總緣于肺臟虛損。一方面，“子盜母氣”肺病虛損日久，禍及母臟，肺脾兩虛，導(dǎo)致氣血生成與運(yùn)行功能失調(diào)，聚濕成痰，留血致瘀;另一方面，“母病及子”，肺氣虧虛，傷及于腎，腎失攝納，氣不歸根，腎不主水，水邪泛濫。又肺病日久傷陰，肺腎陰液相互滋養(yǎng)，最終可導(dǎo)致肺腎氣虛或肺腎氣陰兩虛。本病病位在肺，與脾、腎密切相關(guān)，治療時(shí)可參以培土生金、益肺化痰，調(diào)暢氣血、通利肺絡(luò)，益氣養(yǎng)陰、扶正固本等治法。肺痹之名首見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》。《素問(wèn)·痹論》中不僅對(duì)發(fā)病機(jī)制詳加論述，也描述了其典型臨床癥狀,“五臟皆有所合, 病久而不去者, 內(nèi)舍于其合也……皮痹不已, 復(fù)感于邪, 內(nèi)舍于肺，所謂痹者, 各以其時(shí)重感于風(fēng)寒濕之氣也”，又有：“肺痹者，煩滿喘而嘔”,認(rèn)為痹病沒(méi)得到控制而傳入肺后發(fā)生肺痹[9]?！杜R證指南醫(yī)案》中談及暑燥、風(fēng)溫之邪皆可致肺痹。其病機(jī)責(zé)之于熱邪痞結(jié)，內(nèi)郁于肺，肺氣失宣，閉阻于內(nèi)，肺氣郁閉，可導(dǎo)致氣滯、痰阻、血瘀，這些病理產(chǎn)物反之又加重痹阻。肺痹病位在肺，與五臟關(guān)系密切，其中《素問(wèn)·四時(shí)刺逆從論》中特別強(qiáng)調(diào)與腎的關(guān)系，談及“少陰有余病皮痹癮疹,不足病肺痹”,說(shuō)明少陰腎氣不足，累及于肺，肺腎虧虛，導(dǎo)致本病發(fā)生。由上可知，肺痿、肺痹共同特點(diǎn)是病因病機(jī)都存在肺氣虛損、痰瘀阻絡(luò)，最終可導(dǎo)致肺腎氣虛或肺腎氣陰兩虛，“痰、瘀、虛”貫穿疾病始終[9]。當(dāng)邪多虛少時(shí)，可參考肺痹治療，當(dāng)邪少虛多時(shí)，可參考肺痿治療。然CTD-ILD患者往往有肌表、關(guān)節(jié)方面的病癥出現(xiàn)，如早期感受風(fēng)寒濕之氣發(fā)病為風(fēng)濕相關(guān)疾病而后又咳逆上氣者，或以肺部癥狀為首發(fā)癥狀后期才出現(xiàn)風(fēng)濕相關(guān)疾病表現(xiàn)的，均與CTD-ILD中風(fēng)濕相關(guān)性肺纖維化表現(xiàn)極為類似，故與“肺痹”更為貼切。以上對(duì)“肺痿”“肺痹”病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)詳細(xì)論述，但在辨證分型方面多是個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，至今尚缺乏客觀統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及規(guī)律認(rèn)識(shí)。

本研究結(jié)果顯示，共納入186例患者，AE-IPF患者52例，平均年齡(62.71±7.442)歲，男性(69.2%)多于女性；AE-CTD-ILD患者134例，平均年齡(57.63±9.765)歲，女性(75.4%)多于男性。兩者性別及年齡分布差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。既往研究表明，結(jié)締組織病女性患病率高，AE-CTD-ILD女性多于男性，與既往文獻(xiàn)結(jié)果一致[10]。與AE-IPF相比AE-CTD-ILD發(fā)病年齡更小，女性較多，可能與AE-CTD-ILD患者中以不吸煙女性居多相關(guān)，與既往研究結(jié)果一致[11-12]。在證候分布方面，AE-IPF組患者肺腎氣陰兩虛證(61.5%)，占比最高，其次為痰瘀內(nèi)阻證(34.6%)，肺氣虛證(26.9%)，痰濁阻肺證(23.1%)，痰熱壅肺證(21.2%)等。AE-CTD-ILD患者以肺腎氣陰兩虛證為主(21.6%)，其次為痰濁阻肺證(20.9%)，痰瘀內(nèi)阻證(17.9%)，肺脾氣虛證(17.9%)，痰熱壅肺證(16.4%)等。肺腎氣陰兩虛證作為兩組患者的主證候，通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)在AE-IPF患者中分布更多，占比達(dá)到61.5%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；在證素分布上，AE-IPF以陰虛為主(34例，65.4%)，與AE-CTD-ILD(46例，34.3%)相比，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。本研究還對(duì)中醫(yī)四診資料進(jìn)行頻數(shù)分析發(fā)現(xiàn)，兩者均以咳嗽、咳痰、胸悶、喘息為主要癥狀，但除此之外AE-IPF患者與AE-CTD-ILD患者相比兼有胸痛、痰質(zhì)稠、痰量少、口干等癥。中醫(yī)認(rèn)為，AE-IPF的病機(jī)仍為“肺熱葉焦”，多屬本虛標(biāo)實(shí)，肺腎氣陰兩虛為其本,痰瘀阻滯肺絡(luò)為其標(biāo)[13]。其中肺熱是痰熱、瘀(毒)熱、陰虛內(nèi)熱以及相互作用。AE-IPF多發(fā)生在60歲以上，且男性多于女性，《黃帝內(nèi)經(jīng)》有曰：“男子七八，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極?！痹诜文I不足內(nèi)因的基礎(chǔ)上，反復(fù)外感燥熱燔灼，陰津匱乏，煉津成痰，瘀濁痹阻，血流不暢，進(jìn)而使肺絡(luò)失養(yǎng), 病久肺腎之陰精虧虛，肺葉失于濡養(yǎng)，肺體萎縮變性，逐漸喪失正常的生理功能[14]。基于此，王文譞等[15]認(rèn)為AE-IPF病機(jī)源于“肺熱絡(luò)瘀”，關(guān)鍵以陰虛肺熱貫穿始終。此外，龐立健等[16]認(rèn)為IPF的急性加重源于肺臟本虛久則及腎，致肺腎氣陰兩虛，陰虛燥熱，營(yíng)陰不足，脈絡(luò)不充，致氣血失和，感邪加重[17-18]?！妒份d之方》中提到肺痿之病“久患咳嗽，虛萎氣乏，胸中氣微，不能報(bào)息”。AE-IPF患者因以陰虛為證，肺陰不足，虛熱內(nèi)生，肺為熱蒸，氣機(jī)上逆而為咳嗽、喘息；津?yàn)闊嶙?，煉液成痰，量少質(zhì)黏。肺陰虧虛，上不能滋潤(rùn)咽喉則咽干口燥，外不能濡養(yǎng)肌肉則形體消瘦，故臨床上AE-IPF患者形體多羸弱。AE-IPF患者出現(xiàn)的胸痛癥狀，早在《圣濟(jì)總錄》中記載，認(rèn)為肺痿胸痛的特點(diǎn)為胸?zé)刂须[痛。明代《痰火點(diǎn)雪》還對(duì)其病機(jī)進(jìn)行詳解，認(rèn)為“肺金痿傷，其息亦不利，火邪郁遏無(wú)從而泄，血滲妄行而致也”認(rèn)為胸痛的病機(jī)為“肺熱”。除此之外陰虛內(nèi)熱，陰津匱乏，痰瘀痹阻也是造成胸痛的原因之一。值得注意的是，本研究中AE-IPF患者較AE-CTD-ILD年齡偏大，限于樣本量小，無(wú)法排除年齡因素導(dǎo)致陰虛事件的發(fā)生。

綜上所述，AE-IPF與AE-CTD-ILD患者在年齡、性別、證候、證素方面均存在分布差異，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在年齡及性別分布上，AE-IPF患者的平均年齡高于AE-CTD-ILD患者，且AE-IPF患者以男性為主，AE-CTD-ILD患者以女性為主；在證候分布及證素分布上，AE-IPF與AE-CTD-ILD患者相比均更偏于陰虛，可能提示AE-IPF患者較AE-CTD-ILD更需要養(yǎng)陰清熱治療。但由于本研究為單中心、小樣本研究，研究結(jié)果可能缺乏普遍代表性，期待今后開(kāi)展多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。