來氟米特挽救性治療難治性狼瘡腎炎的臨床療效

張 昊, 劉興林, 施威振, 李 明

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院, 山東 濰坊, 261042; 2.山東省濰坊市人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科, 山東 濰坊, 261000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種以自身抗體形成和免疫復(fù)合物沉積為特征的彌漫性結(jié)締組織病，狼瘡腎炎(LN)為最常見的臨床表型。隨著免疫抑制劑的應(yīng)用，LN臨床緩解率和遠(yuǎn)期存活率均得到了極大提高，傳統(tǒng)的環(huán)磷酰胺(CTX)療法的改進(jìn)和近年來出現(xiàn)的嗎替麥考酚酯(MMF)、他克莫司(TAC)以及多靶點(diǎn)療法等可使LN誘導(dǎo)治療的緩解率達(dá)到52.1%～83.5%[1-3], 但仍然有一部分患者對(duì)這些治療不敏感或者不耐受, 12.9%～25.0%的患者治療緩解后復(fù)發(fā)[4-5], 此外臨床一部分患者由于經(jīng)濟(jì)原因無法長期維持上述治療或者不能更換更昂貴的新方案。來氟米特作為新型免疫抑制劑，藥理機(jī)制多元，臨床上已成為LN初治藥物的選擇之一[6], 但對(duì)難治性LN的療效尚不確切，國內(nèi)有關(guān)臨床研究尚少。本研究應(yīng)用來氟米特挽救性治療難治性LN, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月—2020年1月山東省濰坊市人民醫(yī)院診斷的難治性LN患者27例為研究對(duì)象。入選患者的診斷均符合2012年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[7], 既往接受過至少1次規(guī)范治療，即標(biāo)準(zhǔn)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合至少1種免疫抑制劑的治療方案≥6個(gè)月未獲得緩解，目前激素量已降至維持劑量(10～15 mg/d), 且24 h尿蛋白定量>0.5 g。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 6個(gè)月內(nèi)接受過1個(gè)療程甲潑尼龍沖擊治療，或生物制劑、丙種球蛋白、血漿置換治療的患者; ② 患者合并腎臟損害以外的其他器官損害，如神經(jīng)系統(tǒng)損害、血管炎及肌炎; ③ 肝功能及腎功能異常者; ④ 妊娠期或哺乳期患者; ⑤ 患者合并其他重要器官損害，如心臟疾病、肺臟疾病、惡性腫瘤或伴有感染。本研究通過山東省濰坊市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)2021-005), 受試對(duì)象知情同意。

1.2 方法

全部患者均繼續(xù)服用潑尼松原劑量(10～15 mg/d), 停用既往應(yīng)用的免疫抑制劑，加用來氟米特(蘇州長征-欣凱制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000550), 1次/d, 晚飯后服用，劑量為 30 mg(體質(zhì)量≥60 kg)或20 mg(體質(zhì)量<60 kg)。聯(lián)合用藥: 貝那普利(10 mg, 2次/d), 硫酸羥氯喹(0.20 g, 1次/d), 骨化三醇(0.25 μg, 1次/d)。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者基線期以及藥物治療后第4、8、12、24周時(shí)的有關(guān)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血脂、血糖、血肌酐、血尿素氮、24 h尿蛋白定量、肝功能、抗dsDNA抗體滴度、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白G、血清補(bǔ)體 C3、C4等]水平，并進(jìn)行系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)評(píng)分，記錄藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

病情緩解: ① 完全緩解，即24 h尿蛋白定量≤0.4 g, 無活動(dòng)性尿沉渣，血清白蛋白≥35 g/L, 血肌酐值正常; ② 部分緩解(PR), 即24 h尿蛋白定量<3.5 g且尿蛋白定量下降超過基礎(chǔ)值的50%, 血清白蛋白≥30 g/L, 血清肌酐(SCr)正常或上升不超過基礎(chǔ)值的25%; ③ 治療無效，即未達(dá)到完全緩解或部分緩解[3]。24周后對(duì)患者進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)，主要隨訪終點(diǎn)事件為臨床緩解率(完全緩解率+部分緩解率)，次要隨訪終點(diǎn)事件為SLEDAI評(píng)分、血清白蛋白水平、24 h尿蛋白定量、抗dsDNA抗體水平以及補(bǔ)體C3、C4水平的變化，藥物不良事件的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 患者基線情況

最終22例(81.48%)患者完成了本研究, 5例患者提前終止研究，包括4例發(fā)生不良事件(其中3例因肝功異常停藥, 1例因脫發(fā)停藥)和1例失訪?；颊呋€年齡為18～54歲，平均(38.25±9.02)歲，其中男3例(11.11%), 女24例(88.89%), SLE病程為3.5～13年，平均(6.41±2.72)年。患者入組前免疫抑制劑應(yīng)用方案包括6例激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療無效后改為嗎替麥考酚酯, 5例激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療無效后改為嗎替麥考酚酯加他克莫司, 5例激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療無效后改為環(huán)孢素, 11例激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯、他克莫司治療無效，每個(gè)方案應(yīng)用周期至少為6個(gè)月(見表1)。其余靶器官損害包括3例關(guān)節(jié)炎, 4例面部皮疹，7例白細(xì)胞減少(3.5～4.0)×109/L, 5例血小板減少(50～100)×109/L, 10例無腎臟外器官損害。

表1 患者入組前免疫抑制劑應(yīng)用情況

2.2 療效評(píng)估

治療24周后, 6例(22.22%)患者達(dá)到完全緩解, 11 例(40.74%)患者達(dá)到部分緩解，無效5例(18.52%), 臨床緩解率為62.96%。與治療前比較，患者SLEDAI評(píng)分由5(4, 8)分下降至4(0, 4)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.54,P<0.01), 見圖1。治療24周后，患者24 h尿蛋白定量及血清白蛋白指標(biāo)改善, 24 h尿蛋白定量由治療前的(4.36±0.82)g下降至治療后的(2.07±0.46)g, 血清白蛋白由(26.20±2.30)g/L上升至(37.31±5.84)g/L, 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.03,P<0.01;t=7.39,P<0.01), 見圖2。采用來氟米特治療后，血清自身抗體、補(bǔ)體C3和補(bǔ)體C4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

治療前后比較, **P<0.01。

A: 24 h尿蛋白定量變化; B: 血清白蛋白水平變化。

2.3 不良事件發(fā)生情況

本研究27例患者中共發(fā)生了30例次不良事件，其中5例出現(xiàn)胃腸道癥狀6例次，包括5例次惡心、胃納差, 1例次腹痛、腹瀉; 3例出現(xiàn)感染4例次，包括2例次上呼吸道感染, 2例次尿路感染; 3例出現(xiàn)脫發(fā)4例次; 1例出現(xiàn)瘙癢1例次; 2例出現(xiàn)高血壓2例次, 5例出現(xiàn)肝酶升高9例次; 4例出現(xiàn)外周白細(xì)胞減少4例次。以上均為1～2級(jí)不良事件[8], 大多數(shù)為一過性，停藥或?qū)ΠY處理后緩解。

3 討 論

LN是SLE嚴(yán)重的器官合并癥之一，具有治愈困難、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)，女性患者較男性多見。相關(guān)研究[9]顯示，男女比例約為1∶13, 但不同性別的腎臟受累率卻相同。中國SLE患者起病時(shí)就已存在腎臟損害者占比大于25%, 90%的患者發(fā)病過程中會(huì)出現(xiàn)腎臟受累的組織學(xué)病理表現(xiàn)，終末期腎病的發(fā)生率約為4.3%, 至今仍是SLE患者的3大主要死因之一，因此LN的診治是SLE系統(tǒng)治療的關(guān)鍵[10-11]。

隨著對(duì)LN發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入及免疫抑制劑治療方法的改進(jìn)，其治療效果及患者預(yù)后得到了很大改善，但LN仍是SLE患者不良預(yù)后的重要因素之一。目前，臨床上常采用激素聯(lián)合免疫抑制劑進(jìn)行治療，經(jīng)典的CTX治療容易發(fā)生一系列不良反應(yīng)。目前難治性LN的定義并未達(dá)成一致，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，傳統(tǒng)免疫抑制劑及維持治療反應(yīng)不佳，或腎臟復(fù)發(fā)伴免疫學(xué)指標(biāo)持續(xù)陽性即稱為難治性LN。新型免疫抑制劑MMF和TAC的臨床應(yīng)用顯著改善了LN的療效及預(yù)后，但緩解率并未顯著優(yōu)于CTX, 價(jià)格較為昂貴也限制了其在臨床上的廣泛長期應(yīng)用。靶向生物制劑近年來顯示了良好的優(yōu)越性，但臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)尚少且價(jià)格昂貴，導(dǎo)致僅有小部分患者受益。因此，尋求療效可靠且廉價(jià)便捷的治療藥物仍然是目前探索的方向。

來氟米特是一種人工合成的異惡唑類化合物，能抑制非免疫細(xì)胞、B細(xì)胞及T細(xì)胞活化，具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎性反應(yīng)作用。一方面，其主要通過抑制DNA合成過程中促進(jìn)嘧啶合成的二氫乳清酸脫氫酶活性影響嘧啶合成阻礙免疫細(xì)胞的增殖，達(dá)到降低免疫細(xì)胞數(shù)量、減少免疫反應(yīng)的目的; 另一方面，來氟米特對(duì)核苷酸代謝、蛋白酪氨酸激酶活性也有一定的抑制作用，同時(shí)可減少外周血單核細(xì)胞的跨內(nèi)皮游走，從而阻礙單核細(xì)胞在炎性反應(yīng)部位的聚集，起到抑制免疫反應(yīng)發(fā)展的作用[12-13]。來氟米特是治療SLE及LN的可靠藥物。國內(nèi)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究[14]結(jié)果顯示，口服低劑量來氟米特24周可有效治療Ⅲ型、Ⅳ型LN, 且安全性和耐受性良好。陳宇航等[15]和戚超君等[16]在針對(duì)中國增殖型LN患者的多中心研究中均發(fā)現(xiàn)，來氟米特可有效降低LN患者的SLEDAI評(píng)分、尿蛋白及血肌酐水平，并使血清白蛋白、補(bǔ)體水平上升; 與采用CTX治療的LN患者有相似的療效及安全性，說明來氟米特治療初治LN療效確切，但對(duì)于難治性LN, 尤其是對(duì)其他多種免疫抑制劑反應(yīng)欠佳的LN患者臨床治療益處尚缺少文獻(xiàn)支持。

本研究入選的患者均經(jīng)歷了6個(gè)月以上規(guī)范的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，藥物包括常用的CTX、CYA、MMF及TAC, 病程較長，急性炎癥狀態(tài)及腎外系統(tǒng)損傷不明顯，主要臨床問題為持續(xù)不緩解的蛋白尿。本研究結(jié)果顯示，來氟米特(20 mg/d或30 mg/d)口服治療24周后，17例患者獲得緩解，SLEDAI評(píng)分較治療前下降，尿蛋白減少，血清白蛋白升高，充分說明來氟米特治療難治性LN的有效性。在傳統(tǒng)及經(jīng)典免疫抑制劑治療無效的情況下，來氟米特仍然能取得一定的緩解率，可能得益于來氟米特的多重作用機(jī)制。來氟米特在肝和腸壁的細(xì)胞質(zhì)和微粒體中迅速吸收并轉(zhuǎn)化為A771726[17]的活性形式，除經(jīng)典的抑制免疫細(xì)胞作用外, A771726能夠可逆地抑制二氫乳清酸脫氫酶, T細(xì)胞無法產(chǎn)生足夠大的嘧啶前體細(xì)胞池進(jìn)行復(fù)制，從而有效地限制了T細(xì)胞在生長因子和細(xì)胞因子刺激下的克隆擴(kuò)增，其能夠?qū)⒓?xì)胞周期阻滯在G1期，從而影響DNA和RNA的合成[18]。此外, A771726能夠抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶是細(xì)胞形成和分裂過程中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵酶，可抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素17(IL-17), 其在SLE的發(fā)展中起著重要作用[19]。來氟米特具有類似于多靶點(diǎn)、多通路的多重作用特點(diǎn)，與傳統(tǒng)的主要作用于T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的免疫抑制劑比較，理論上其抗炎作用更廣泛。

本研究顯示，來氟米特治療LN的最常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀、脫發(fā)、外周血白細(xì)胞減少及肝酶升高，這些不良反應(yīng)大多癥狀較輕，患者均可耐受，與其他文獻(xiàn)[14-16]結(jié)論相似。

本研究仍存在一定的不足之處，缺乏對(duì)照研究，并且觀察的患者例數(shù)較少，仍需要更大樣本量的前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證來氟米特治療難治性LN的療效。此外，仍需延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步評(píng)估和明確來氟米特對(duì)難治性LN的長期療效。

綜上所述，來氟米特能有效挽救性治療一部分難治性LN，不良事件程度較輕，且價(jià)格低廉，患者依從性好。