絲裂原活化蛋白激酶信號通路在尋常型銀屑病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

楊艷妮, 趙子葳, 李新華

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院 皮膚科, 山西 太原, 030009;2.山西醫(yī)科大學(xué) 公共衛(wèi)生學(xué)院, 山西 太原, 030001)

銀屑病是常見的慢性皮膚病[1], 不僅會導(dǎo)致患者生活能力降低，而且患者大多存在精神障礙、抑郁等心理問題[2]。銀屑病病因復(fù)雜，主要包括遺傳、環(huán)境和行為因素等，其發(fā)病機(jī)制主要為免疫細(xì)胞功能紊亂、角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)增殖分化失調(diào)等。相應(yīng)的組織病理學(xué)特征為表皮增生、真皮炎癥細(xì)胞浸潤、新生血管生成和角質(zhì)層中性粒細(xì)胞聚集(Munro′s微膿腫)[3]。目前關(guān)于銀屑病的發(fā)病機(jī)制仍需要持續(xù)探索。

絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族是將細(xì)胞外信號傳遞至細(xì)胞核內(nèi)的一組絲氨酸-蘇氨酸激酶，主要參與細(xì)胞增殖、凋亡、分化和免疫應(yīng)答[4]。這一途徑被不同細(xì)胞外信號激活，如細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞應(yīng)激、miRNA等[5], 接下來通過依次磷酸化將上游信號傳遞至下游應(yīng)答分子調(diào)節(jié)各種細(xì)胞活動。MAPK信號通路由細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、P38絲裂原活化蛋白激酶(P38 MAPK)、ERK5等4條亞通路組成。MAPK信號通路相關(guān)蛋白(ERK、JNK、P38)在銀屑病中高表達(dá)，且分布部位有所改變。磷酸化的ERK在銀屑病皮損基底層和棘層細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)，且主要表達(dá)于胞核中; 而銀屑病非皮損區(qū)和正常人皮膚只表達(dá)于基底層細(xì)胞的胞漿內(nèi)[6]。銀屑病皮損KC核中JNK的表達(dá)增加[7]。FUNDING A T等[8]研究發(fā)現(xiàn), P38在銀屑病皮損棘層及顆粒層的胞核內(nèi)表達(dá)，在患者非皮損及正常人的表皮中僅在顆粒層胞漿中表達(dá)。MAPK信號通路在銀屑病組織病理形成過程中有著舉足輕重的作用，目前ERK5作用尚不明了，以下對ERK、JNK、P38等3條MAPK的分支通路在銀屑病中的作用進(jìn)行論述。

1 角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖、分化與凋亡

1.1 ERK信號通路

ERK信號通路與銀屑病KC異常生物學(xué)行為有密切關(guān)系。首先，在尋常型銀屑病的發(fā)展過程中，多種因素可以激活ERK通路。有研究[9-10]表明皮損中低表達(dá)的miRNA與靶基因結(jié)合可以激活ERK通路，如miR-876-5p與血管生成素-1(Ang-1)靶向結(jié)合、miR-215-5p靶向調(diào)控DYRK1A。銀屑病中高表達(dá)的LncRNA RP6-65G23.1和抗癌素M均可以激活ERK通路[11-12], 從而促進(jìn)KC增殖且抑制凋亡。此外, ERK通路激活后，還可以促進(jìn)KC分化。研究[13-14]發(fā)現(xiàn)銀屑病中過表達(dá)Lin28a可下調(diào)miR-let-7的表達(dá)水平, miR-let-7b通過靶向IL-6介導(dǎo)的ERK信號通路使分化標(biāo)記物K10蛋白表達(dá)增加，從而使KC分化受損。

其他研究[15-17]發(fā)現(xiàn)，銀屑病中ERK通道激活后，皮損中ETS癌基因家族成員1(ELK-1)、FOS樣蛋白抗原1、c-jun、AP-1、細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)的表達(dá)升高，促進(jìn)KC的增殖。磷酸化ERK激活核內(nèi)E26轉(zhuǎn)化特異性轉(zhuǎn)錄因子(ETS)，其結(jié)構(gòu)域包含ELK1、ELK3和ELK4蛋白。一方面ETS蛋白作為一組進(jìn)化相關(guān)的DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，通過與特定的啟動子和增強(qiáng)子結(jié)合促進(jìn)基因表達(dá)[18]。另一方面ETS磷酸化可誘導(dǎo)編碼轉(zhuǎn)錄因子的JUN和FOS家族，兩者不僅形成不同的AP-1二聚體識別基因上游的應(yīng)答元件促進(jìn)KC增殖; 同時JUN和FOS家族又可促進(jìn)cyclin D1表達(dá)，驅(qū)動KC從G1期向S期過渡[19]。此外, ERK通路激活后，凋亡標(biāo)志物Bax、Livin表達(dá)降低，抗凋亡標(biāo)志物Bcl2表達(dá)升高，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白比例失衡，抑制KC的程序化凋亡[20]。

1.2 JNK信號通路

銀屑病中JNK通路被激活，進(jìn)而誘導(dǎo)KC異常增殖與分化。WANG Y等[21]研究表明在銀屑病KC中miR-320b下調(diào)，靶向sox9、AKT3, 正向調(diào)控SAPK/JNK信號通路，從而促進(jìn)KC增殖。研究[22]表明銀屑病中IL-22通過激活JNK信號通路降低縫隙連接細(xì)胞間通訊和Cx43的表達(dá)，促進(jìn)KC增殖。RIZALDY D等[23]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-13和IL-31)和Th17細(xì)胞因子(IL-17A和IL-22)可通過激活JNK信號通路刺激KC中纖毛生成和IFT88活性增加，損害KC分化。

1.3 其他

銀屑病中的某些細(xì)胞外因子可同時激活多條通路而影響KC。JIANG M等[24]研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在銀屑病患者中顯著升高，激活ERK和P38通路，上調(diào)K6、K16和K17, 從而促進(jìn)KC增殖和遷移。ERK通路激活后，降低K1和K10使KC不完全分化。IL-22可以使JNK、ERK和P38的磷酸化水平增加，從而誘導(dǎo)KC增殖[25]。

2 免疫炎癥反應(yīng)

2.1 ERK與JNK信號通路

在銀屑病中, IL-17和IL-23的分泌是協(xié)調(diào)局部組織炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)[3]。CHEN H L等[26]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損中半乳糖凝集素-7(Galectin-7)降低。Galectin-7通過KC中的miR-146a/ERK通路減弱IL-17A和IL-17A誘導(dǎo)的IL-6和IL-8的產(chǎn)生。有研究[27]表明在銀屑病中，f富含半胱氨酸血管生成誘導(dǎo)因子61(CYR61/CCN1)表達(dá)增加，激活JNK/AP-1通路，誘導(dǎo)KC產(chǎn)生CCL20, CCL20作用于CCR6, IL-17表達(dá)增加。另外NOVOSZEL P等[17]發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞(DC)中c-Jun/AP-1是DC誘導(dǎo)toll樣受體7(TLR7)免疫應(yīng)答的核心驅(qū)動因子, TLR7可以激活c-Jun/AP-1, 從而正向調(diào)控CCL2和IL-23的表達(dá)，促進(jìn)銀屑病皮膚炎癥。

2.2 P38信號通路

在銀屑病的發(fā)展過程中, P38 MAPK信號通路被炎癥介質(zhì)激活同時可以誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的表達(dá)。① 皮膚中P38 MAPK的激活參與了IL-17依賴的銀屑病發(fā)病機(jī)制。研究[28-29]表明IL-17A通過激活P38 MAPK促進(jìn)IL-19、IL-20、IL-36γ的產(chǎn)生; IL-17A、IL-17F通過激活P38MAPK信號通路, IκBζ(NFKBIZ基因編碼)表達(dá)升高，而IκBζ是銀屑病相關(guān)基因CCL20、β-防御素(DEFB4)、IL-8、殼多糖酶3樣蛋白1(CHI3L1)的關(guān)鍵調(diào)控因子[30-31]。朗格漢斯細(xì)胞中P38激活后，通過增加IL-23和IL-6特異性地促進(jìn)IL-17的產(chǎn)生[32]。② TNF-α也參與了P38 MAPK的激活。P38蛋白酶的激活介導(dǎo)TNF-α誘導(dǎo)的EGFR磷酸化, p-EGFR可以激活ERK通路，從而誘導(dǎo)TSLP的產(chǎn)生[33]。TNF-α誘導(dǎo)蛋白(TNFAIP)家族是由TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生的一組蛋白質(zhì)，主要參與免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)過程，銀屑病中TNFAIP3下調(diào)與P38活化相關(guān)[34]。③ P38通路的激活也與KC中其他因子有關(guān)。KC外泌體激活P38通路促使中性粒細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-8和TNF-α[35]。抗菌蛋白S100A7已被發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損中高表達(dá)，隨后激活P38 MAPK通路，誘導(dǎo)KC中成熟IL-1α表達(dá)[36]。CYR61/CCN1通過激活P38信號通路促進(jìn)銀屑病KC中IL-1β、CCL20的產(chǎn)生[27, 37]。

3 血管增生

新生血管增多作為銀屑病的病理特征之一，主要與銀屑病血漿和皮損組織中增多的血管生成因子水平升高有關(guān)，如VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、Ang-1、Ang-2[38]。XUE Y D等[39]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病皮膚組織中miR-205-5p的表達(dá)水平降低，在體內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn)其靶向Ang-2、VEGF, 激活P38和ERK信號通路，促進(jìn)表皮增生和血管生成。

4 Munro′s微膿腫形成

WU P等[40]研究表明銀屑病患者皮損中IL-8顯著升高, IL-8作為中性粒細(xì)胞的趨化劑，可以趨化中性粒細(xì)胞進(jìn)入角質(zhì)層，進(jìn)而形成Munro′s微膿腫[41-42]。研究[40]發(fā)現(xiàn)銀屑病中有多種途徑可以促進(jìn)IL-8的增加，如CYR61/CCN1通過JNK/NF-κb通路促進(jìn)KC產(chǎn)生IL-8; 半乳糖凝集素-3(Galectin-3)在銀屑病皮損中表達(dá)降低，通過JNK通路高表達(dá)IL-8[41]; IL-17E刺激巨噬細(xì)胞后，激活P38通路，產(chǎn)生IL-8[42]。

綜上所述, MAPK信號通路與尋常型銀屑病有著千絲萬縷的聯(lián)系。首先miRNA、細(xì)胞因子、半乳糖凝集素等可以激活MAPK信號通路，而MAPK信號通路的激活可誘導(dǎo)銀屑病KC異常增殖分化、促進(jìn)免疫應(yīng)答、新生血管以及Munro′s微膿腫的形成。MAPK信號通路作為銀屑病發(fā)病機(jī)制的交叉點，在治療方面針對其靶點的抑制劑呼之欲出。目前大量試驗證明抑制MAPK通路可以顯著改善銀屑病的癥狀。ERK抑制劑JS1287能夠降低咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠表皮厚度，減輕其表皮充血水腫和炎癥細(xì)胞浸潤[43]。P38抑制劑BIRB796局部治療可能會防止銀屑病皮膚的進(jìn)一步發(fā)展, P38抑制劑ATI-450現(xiàn)在處于銀屑病的臨床前研究階段[44]。在現(xiàn)階段基礎(chǔ)上仍需大量的臨床前期研究及臨床研究，以提高對MAPK通路抑制劑的認(rèn)知，完善MAPK信號通道在銀屑病治療中的作用，為臨床治療提供新的思路。