含蟲類藥處方治療糖尿病腎病的用藥規(guī)律

陳凱麗, 陳占科, 陳昺伃, 季東方, 鄧 偉

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院, 河南 鄭州, 450000;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年病科, 河南 鄭州, 450000)

糖尿病(DM)是一種由多種因素引起的慢性高糖狀態(tài)的應(yīng)激相關(guān)性疾病[1-2]。近年來, DM已成為全球高發(fā)病率疾病和死亡的主要原因之一[3]。據(jù)報(bào)道，拉丁美洲D(zhuǎn)M前期患病率為6%～14%, 2型糖尿病患病率為8%～13%[4-5]。DM導(dǎo)致的微血管病變和大血管病變常預(yù)后不良，尤其是DM性血管病、腎病和神經(jīng)病變[6-7]。約40%的DM患者會(huì)出現(xiàn)DM腎病(DN), 這是全球終末期腎病的重要病因，已成為現(xiàn)代社會(huì)急需解決的公共衛(wèi)生問題[8]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DN的病因病機(jī)尚未完全闡明，認(rèn)為肥胖、吸煙、長期血糖血壓控制不佳可誘發(fā)DN。炎癥、Kimmelstiel-Wilson結(jié)節(jié)、腎小球硬化和基底膜增厚是DN常見的病理表現(xiàn)[9-10]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)以降糖控壓為治療的關(guān)鍵，強(qiáng)調(diào)多因素防治，包括飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體質(zhì)量等生活習(xí)慣的改變，同時(shí)采用口服藥和胰島素干預(yù)，但長時(shí)間服藥易產(chǎn)生耐藥性，影響腎功能[11]。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體觀和辨證施治，扶正驅(qū)邪，標(biāo)本兼顧[12]。DM損傷腎臟，導(dǎo)致腎小管和腎小球等一系列病理改變，病久入絡(luò)，脈絡(luò)受損，邪易稽滯，兼雜為患，本研究采用蟲類藥以通經(jīng)達(dá)絡(luò)、破血消癥、平肝熄風(fēng)、收斂固澀及補(bǔ)益腎虛[13], 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以 “糖尿病腎病”且以“中醫(yī)”或“中西醫(yī)”為檢索詞，搜索2012年1月1日—2022年4月18日中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(Wanfang)中治療DN的含蟲類藥的中藥復(fù)方。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 得到的文獻(xiàn)符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn); ② 中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療DN的相關(guān)期刊文獻(xiàn)，包括臨床試驗(yàn)、專家拾萃、驗(yàn)案舉隅; ③ 組方中含有蟲類藥復(fù)方，且內(nèi)容完整，療效切確; ④ 同一篇文獻(xiàn)有明確分型論治的中藥復(fù)方; ⑤ 醫(yī)案舉隅中首診的中藥復(fù)方。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 文獻(xiàn)涉及內(nèi)容相同的只納入1篇; ② 醫(yī)學(xué)綜述、Meta分析、個(gè)案研究; ③ 涉及兼癥加減用藥的文獻(xiàn); ④ 給藥方式為注射、穴位貼敷、針刺等非口服途徑的文獻(xiàn)。

1.2 中藥名稱規(guī)范化命名

參考《中華人民共和國藥典: 2020年版一部》[14]、2019年版《中藥學(xué)》[15]和1999年版《中華本草》[16]進(jìn)行中藥名稱規(guī)范化命名，如“干地龍”規(guī)范為“地龍”，“螞蟥”規(guī)范為“水蛭”，“蜇蟲”規(guī)范為“土鱉蟲”，“人工蟲草粉”規(guī)范為“冬蟲夏草”等。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與整理

進(jìn)行文獻(xiàn)檢索與篩選后，將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的中藥復(fù)方錄入軟件Microsoft Excel 2019, 雙人進(jìn)行核查，確保錄入數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，如對(duì)中藥復(fù)方是否納入存在異議，由第三人員進(jìn)行判斷，建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘與分析

采用Microsoft Excel 2019對(duì)用藥頻次、四氣五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析; 通過SPSS Modeler 18.0的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化展示; 通過SPSS Statistics 26.0對(duì)使用頻次位居前30位的中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析和因子分析。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入治療DN含蟲類藥物的期刊論文315篇，涉及323首中藥復(fù)方，共273味中藥，使用總頻次為4 026次。蟲類藥34味，使用總頻次為479次，使用頻次最高的前5位依次是水蛭、地龍、僵蠶、蟬蛻、牡蠣，這些是治療DN常用的蟲類中藥，見表1; 非蟲類藥239味，使用總頻次為3 547次，使用頻次最高的前5位依次是黃芪、丹參、山藥、山茱萸、茯苓，見表2。

表1 中藥復(fù)方中蟲類藥使用頻次前16位中藥

表2 中藥復(fù)方中非蟲類藥使用頻次前30位中藥

2.2 中藥性味和歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對(duì)數(shù)據(jù)庫中的所有中藥性味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，治療DN的中藥大多性味甘、平，入肺、脾、腎經(jīng)，或性味苦、寒，主入肝經(jīng)，見圖1。治療DN的蟲類藥的藥性多以平為主，占54.38%; 藥味以咸為主，占46.13%; 歸經(jīng)以肝為主，占45.78%, 見表3。

表3 治療DN含蟲類藥的性味、歸經(jīng)頻次統(tǒng)計(jì)

圖1 治療DN中藥的性味、歸經(jīng)熱圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果

采用SPSS Modeler 18.0的Apriori算法對(duì)323首中藥復(fù)方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置條件為最小規(guī)則置信度百分比>95%, 最低條件支持度百分比>20%, 最大前項(xiàng)數(shù)為2, 結(jié)果得到8對(duì)中藥組合，置信度由高到低排列情況見表4。將SPSS Modeler 18.0得出的各中藥鏈接結(jié)果輸入Cytoscape 38.0, 對(duì)核心中藥進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析，其中節(jié)點(diǎn)越大表示度值越高，連線越粗表示關(guān)聯(lián)程度越高。結(jié)果顯示，黃芪、丹參、茯苓、山藥、山茱萸、水蛭等為該網(wǎng)絡(luò)的核心藥物，見圖2。

圖2 核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化展示圖

表4 含蟲類藥處方中常用藥物組合

2.4 系統(tǒng)聚類結(jié)果分析

采用SPSS Statistics 26.0對(duì)含蟲類藥處方中前30位的高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，其中度量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間設(shè)置為Pearson相關(guān)性，采用組間聯(lián)接的方法繪制樹狀聚類圖，見圖3。結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和中醫(yī)理論知識(shí)，系統(tǒng)聚類結(jié)果聚為7類較為合適，分別為C1: 金櫻子、芡實(shí)、菟絲子; C2: 水蛭、大黃、黃芪、丹參、葛根; C3: 澤瀉、牡丹皮、茯苓、山藥、山茱萸、熟地黃、白術(shù)、黨參、甘草; C4: 鬼箭羽、僵蠶; C5: 桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、赤芍、地龍; C6: 枸杞子、麥冬; C7: 地黃、太子參、益母草。

圖3 治療DN含蟲類藥處方中常用藥物聚類分析圖

2.5 含蟲類藥處方用藥因子分析

采用SPSS Statistics 26.0對(duì)含蟲類藥處方中的前30位高頻中藥進(jìn)行巴特利特球形檢驗(yàn)和KMO檢驗(yàn)，得到巴特利特球形檢驗(yàn)近F值為1 311.980,df值為435,P<0.001, 表示各變量具有線性相關(guān)關(guān)系,KMO值為0.570(>0.5)可進(jìn)行因子分析。采用主成分分析方法，基于特征值>1、凱撒正態(tài)化最大方差法旋轉(zhuǎn)提取出13個(gè)公因子，累積貢獻(xiàn)率64.97%, 見表5, 其碎石圖、旋轉(zhuǎn)后的空間組件圖見圖4、圖5。

圖4 治療DN含蟲類藥處方高頻藥物碎石圖

圖5 治療DN含蟲類藥處方高頻藥物旋轉(zhuǎn)后的空間組件圖

表5 治療DN含蟲類藥處方用藥因子分析

3 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，根據(jù)尿蛋白、水腫、乏力等臨床癥狀，可將DN歸屬于“腎消”“尿濁”“水腫”“虛勞”等范疇。DN的發(fā)病與飲食不節(jié)、嗜食膏粱厚味、情志失調(diào)、房事勞倦及外邪侵襲等密切相關(guān)，病因病機(jī)主要為先天稟賦不足，五臟虧虛，消渴日久遷延不愈，糖毒、脂毒傷及陰陽，濕、熱、痰、瘀互結(jié)于絡(luò)脈，氣血運(yùn)行受阻，正虛邪伏，形成本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。DN病位在腎，涉及脾、肝、肺，氣血和陰陽虛損為疾病之本，濁毒、痰飲、濕熱、瘀血為病變之標(biāo)，而瘀血貫穿始終[17]。眾多醫(yī)者臨床治療DN時(shí)喜用血肉有情之品，并取得了良好的治療效果[18-19]。本研究涉及的治療DN含蟲類藥物共34味，使用頻次最高的前5位依次是水蛭、地龍、僵蠶、蟬蛻、牡蠣?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[20]表明，水蛭具有抗炎、抗腎臟纖維化、抗血栓、抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗凝血的作用，可減輕DN大鼠炎癥反應(yīng)進(jìn)而保護(hù)腎臟。水蛭也可調(diào)控腎組織Ⅰ型膠原和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)的過度積聚，減輕腎小球硬化程度[21]。地龍及其提取物可通過改善慢性腎臟病血液流變學(xué)指標(biāo)、氧化應(yīng)激、炎癥因子水平以及內(nèi)皮細(xì)胞、脂質(zhì)代謝紊亂，抑制腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化，延緩病情發(fā)展[22]。廣地龍具有瀉火定驚、利水平喘及通經(jīng)活絡(luò)的作用，具有抗炎、降壓和提高免疫機(jī)能的作用[23]。白僵蠶在治療腎臟系統(tǒng)疾病時(shí)，可發(fā)揮降糖、降脂、營養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、抗凝和抗血栓等作用[24]。蟬蛻具有抗凝、抗感染、抗驚厥、解痙平喘、解熱及鎮(zhèn)靜止痛等作用，可通過抑制炎癥表達(dá)和免疫反應(yīng)，減少慢性腎臟病蛋白尿[25-26]。牡蠣具有降糖降脂、控制血壓、提高免疫、抗疲勞和抗氧化的作用[27]。

本研究結(jié)果顯示，治療DN含蟲類藥處方中，蟲類藥常和補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、收澀藥、清熱涼血藥等配伍使用，同時(shí)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化結(jié)果也印證了此組方用藥配伍規(guī)律。黃芪、丹參、山藥、山茱萸、茯苓在非蟲類藥物中使用頻次最高，其中補(bǔ)腎益精、健脾和中之品共4味，占80%。由此可見, DN發(fā)病之根源在于素體虧虛，瘀、濁、熱、毒等邪為致病之關(guān)鍵。因此臨床組方用藥治療DN時(shí)善用蟲類藥物，藥精力專，藥物直達(dá)病所，同時(shí)重視配伍非蟲類藥物以整體論治，標(biāo)本兼顧，祛邪而不傷正氣。

治療DN含蟲類藥處方的藥物性味和歸經(jīng)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)中藥性味甘平，入肺、脾、腎經(jīng)，或苦寒，主入肝經(jīng)。治療DN的蟲類藥多咸平，入肝經(jīng)。味甘補(bǔ)益、和緩，味苦堅(jiān)陰、燥濕，味咸軟堅(jiān)、瀉下，苦寒藥多具有清熱燥濕、瀉火解毒的作用。DN屬本虛標(biāo)實(shí)之病，基本病因病機(jī)屬“虛、瘀、濁、熱、毒”，多因虛致實(shí)，消渴初期氣陰虧虛，日久氣血陰津推動(dòng)無力，津凝痰聚，腎絡(luò)瘀滯，邪實(shí)可日益加重氣血陰陽損耗，積久成毒，虛實(shí)相因，形成惡性循環(huán)，纏綿難愈，最終進(jìn)展為終末期腎病。因此，治療此病時(shí)用藥宜甘平，力緩平和，補(bǔ)腎健脾，調(diào)節(jié)氣血陰津，扶正補(bǔ)虛，濡養(yǎng)腎體。對(duì)于DN伴有“濕、熱、瘀、毒”等邪者，可用苦寒藥發(fā)揮清熱燥濕、瀉火存陰、活血化瘀和涼血解毒之效。

DN病位在腎，與肺、脾、肝經(jīng)密切相關(guān)。腎主水，主藏精，先天稟賦不足，腎陰虛耗，氣化失司，關(guān)門不利，藏泄失職，精微下泄，可見腰膝酸軟、小便頻數(shù)，有泡沫之癥。《醫(yī)學(xué)綱目·消癉門》曰“蓋肺藏氣，肺無病則氣能管攝津液之精微”，外邪侵襲，首犯皮毛，肺合皮毛，衛(wèi)表不固，肺失宣發(fā)，津液失輸，直趨下焦，癥見小便量多，若水液溢于肌膚，則發(fā)為水腫; 李杲《脾胃論》曰“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，脾主運(yùn)化，飲食不調(diào)，過食滋膩肥甘酒肉，傷及脾胃，運(yùn)化失調(diào)，統(tǒng)攝無權(quán)，故見困乏無力、口渴喜飲之癥。肝主疏泄，情志不暢，氣機(jī)失調(diào)，久郁化火，肝陽上擾，可見耳鳴、眩暈之癥，灼傷津液，瘀痰濕濁壅澀，阻滯氣血運(yùn)行，也可出現(xiàn)胸痹、心慌、四肢發(fā)涼或麻木等癥狀。因此，治療DN常用歸肝、腎、肺、脾經(jīng)藥物，配伍1～3味血肉有情之品，意在活血逐瘀、熄風(fēng)通絡(luò)、固澀補(bǔ)虛。

聚類分析和因子分析皆是將多個(gè)變量按照相關(guān)性進(jìn)行歸納分類的統(tǒng)計(jì)方法。聚類分析結(jié)果直觀明了，但關(guān)聯(lián)性小的變量易被聚為一類，因子分析結(jié)果解釋性更強(qiáng)，故本研究采用2種分析方法能夠提高結(jié)論的代表性。系統(tǒng)聚類共得到7組聚類組合, C1藥物組合和公因子F2、F13藥物組合相同。金櫻子、芡實(shí)性平甘澀，主歸腎經(jīng)，有“水陸二仙丹”之稱，具有平補(bǔ)固澀、斂陰益腎、固精縮尿之功，配伍菟絲子增其收澀固腎之力，常用于治療DN腎虛不固之遺精、蛋白尿、腰膝酸困。臨床研究[28]證實(shí)，其可通過降低DN患者尿白蛋白與肌酐比值改善臨床癥狀，延緩病程進(jìn)展。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法[29]證實(shí)，金櫻子、芡實(shí)可通過多靶點(diǎn)、多通路治療DN。C2藥物組合類似于公因子F4、F8、F11藥物組合。位居破血藥首位的水蛭，逐瘀消癥而不傷新血，專入血分，已成為診療難治性腎臟疾病首選藥物。大黃逐瘀通絡(luò)、推陳致新，兩者相配伍滌蕩腎臟積垢，清解毒素，改善腎臟微循環(huán)，緩解高凝狀態(tài)。試驗(yàn)[30]發(fā)現(xiàn)，大黃、水蛭對(duì)DM患者的血脂、血糖水平有良好的調(diào)控能力。黃芪尤善補(bǔ)氣，行血生血、利水消腫、生津止渴，可調(diào)節(jié)DN患者糖脂代謝、尿蛋白、氧化應(yīng)激和炎癥因子水平[31]。丹參性平和，活血養(yǎng)血、化瘀通滯、除煩止?jié)M，降而行血無礙正氣。葛根輕清善行，走竄經(jīng)絡(luò)，疏通腦絡(luò)以養(yǎng)神竅，又可鼓脾陽之氣上達(dá)以止渴生津。諸藥合用，共奏祛瘀活絡(luò)、顧護(hù)正氣之效，常用于治療DN濁瘀阻絡(luò)兼有頭暈?zāi)垦?、煩渴水腫者。C3藥物組合與公因子F1、F5藥物組合基本相同。C3由四君子湯合六味地黃湯化裁而成，具有補(bǔ)益肝腎、健脾益氣之功，是治療DN脾腎兩虛證的經(jīng)典方劑。試驗(yàn)[32]證實(shí)，早期DN患者經(jīng)四君子湯合六味地黃湯治療后，分泌的炎癥因子減少，清除了自由基，抑制了氧化應(yīng)激反應(yīng)，尿蛋白和高血糖水平得到控制，保護(hù)了腎功能。C4藥物組合和公因子F12藥物組合相同。鬼箭羽味苦、性寒，專散惡血，消腫解毒。僵蠶功善通散，熄風(fēng)祛痰，散結(jié)通絡(luò)。兩者相配伍，可降低DN患者尿蛋白水平，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，抑制腎小球硬化。C5藥物組合類似于公因子F3、F7藥物組合。C5由補(bǔ)陽還五湯加減而成，具有益氣行瘀、通達(dá)腎絡(luò)之功，是治療DN氣虛血瘀證的有效名方。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[33]發(fā)現(xiàn), DN大鼠通過補(bǔ)陽還五湯治療后，尿蛋白排泄減少，免疫炎癥表達(dá)得以調(diào)控，抑制了腎臟纖維化。C6藥物組合和公因子F9、F10藥物組合大致相同。枸杞子、麥冬滋陰潤肺、生津止渴，前者偏于補(bǔ)益腎精，后者兼可清心除煩、益胃潤燥，兩藥配伍，補(bǔ)而不滋膩，可治療煩渴喜飲、多尿、困倦無力之癥。C7藥物組合和公因子F6藥物組合基本相同。地黃質(zhì)潤，功專潤燥生津、滋陰涼血，太子參善于補(bǔ)脾肺之氣以解干渴少津之癥，益母草有增強(qiáng)苦泄清熱之力，常用于治療DN伴陰虛內(nèi)熱之津傷口渴者。由此可見，臨床治療DN時(shí)應(yīng)辨證論治，隨癥加減用藥。

綜上所述，本研究從數(shù)據(jù)挖掘角度歸納了中醫(yī)藥治療DN常用的水蛭、地龍、僵蠶等蟲類藥，其大多性猛力專，多與補(bǔ)腎滋陰、健脾和中、活血涼血等功效的中藥合用，探析了含蟲類藥處方診治DN遣方用藥規(guī)律。后續(xù)將從微觀分子層面進(jìn)一步探究蟲類藥治療DN的作用機(jī)制，為臨床用藥提供參考。