乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后危險因素的分析及諾模圖的構(gòu)建

解松剛, 梁成通, 周麗娟, 王孟婷

(1.江蘇省蘇北人民醫(yī)院 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;2.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

研究[1]稱2020年全球女性乳腺癌新發(fā)病例數(shù)量超過230萬(占所有癌癥11.7%), 死亡人數(shù)達(dá)到了69萬，已超過肺癌成為最常見的癌癥類型。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是腫瘤患者最重要的預(yù)后危險因素之一，而肺轉(zhuǎn)移是乳腺癌較為常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移類型之一，往往發(fā)生在最初診斷乳腺癌的5年內(nèi)，并對患者的病死率有顯著影響[2-3]。肺轉(zhuǎn)移可損傷肺功能，導(dǎo)致咳嗽、呼吸困難、咯血，并最終導(dǎo)致死亡[4]。盡管乳腺癌的治療技術(shù)有了大幅度的提高，但是乳腺癌肺轉(zhuǎn)移(BCLM)患者的預(yù)后仍不容樂觀。對于局限于肺轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，全身化療后的中位總生存期(OS)僅為22.5個月左右[5]。有關(guān)乳腺癌轉(zhuǎn)移模式的研究[6]稱60%～70%的乳腺癌死亡患者發(fā)現(xiàn)存在肺轉(zhuǎn)移。然而, BCLM患者預(yù)后的危險因素在人群水平上仍未得到很好的評估。

TNM分期系統(tǒng)是通過評估腫瘤浸潤深度(T)、是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N)和是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)的方式來預(yù)測癌癥患者的預(yù)后，是目前預(yù)測癌癥患者預(yù)后最為常用的工具[7]。然而, TNM分期系統(tǒng)不能充分覆蓋癌癥生物學(xué)或預(yù)測所有類型的惡性腫瘤，尤其是存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤[8]。因此，越來越多的癌癥相關(guān)的諾模圖(Nomogram圖)被用于預(yù)測癌癥患者的預(yù)后。與傳統(tǒng)的美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)TNM分期系統(tǒng)相比，列線圖能夠充分結(jié)合多個被認(rèn)為對預(yù)后有影響的因素(如年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分化程度、是否手術(shù)治療或放化療等)來量化評估個體的生存風(fēng)險, Nomogram圖在預(yù)測一些惡性腫瘤的預(yù)后方面有許多優(yōu)勢，對評估癌癥患者生存率有著重要的價值[9]。本研究通過監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫收集大量BCLM患者的臨床特征數(shù)據(jù)，探討B(tài)CLM患者的臨床特點(diǎn)、肺轉(zhuǎn)移發(fā)生情況及其與預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者數(shù)據(jù)來自美國國家癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫，其包含了約28%美國人口的數(shù)據(jù)。在SEER數(shù)據(jù)庫中，作者確認(rèn)了2010年1月—2015年12月診斷為惡性乳腺癌的321 755例患者，其中5 334例患者被診斷為肺轉(zhuǎn)移。數(shù)據(jù)集排除標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡較小者(<20歲); ② 通過尸檢或死亡證明得到診斷者; ③ 轉(zhuǎn)移狀態(tài)未知者; ④ 生存時間未知者。

1.2 研究方法

采用單因素Cox回歸模型分析年齡、種族、性別、原發(fā)腫瘤部位、分化分級、T分期、N分期、病理類型、是否手術(shù)、是否放化療、區(qū)域淋巴結(jié)檢出數(shù)目、其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位點(diǎn)(骨、腦、肝)、分子亞型、惡性腫瘤數(shù)目、婚姻狀態(tài)、保險狀態(tài)與BCLM全因死亡率(ACM)的相關(guān)性，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入多因素Cox回歸分析模型以得到影響B(tài)CLM預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

采用Fine-Gray競爭風(fēng)險模型評估與乳腺癌特異性生存率(BCSS)相關(guān)的因素，癌癥相關(guān)死亡率和競爭風(fēng)險死亡概率用累積發(fā)生率(CIF)表示。生存曲線采用Kaplan-Meier法生成，組間的生存差異采用Log-rank檢驗(yàn)評估。采用SPSS 20.0軟件(美國IBM公司)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用R軟件(4.1.0)建立BCLM患者生存預(yù)測模型，采用受試者工作特征(ROC)曲線、一致性指數(shù)、校準(zhǔn)曲線來驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性和可靠性。

2 結(jié) 果

2.1 研究人群的基線特征

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入SEER數(shù)據(jù)庫2010—2015年5 334例BCLM患者，并按照2∶1的比例分為建模集3 556例和驗(yàn)證集1 778例。結(jié)果表明，建模集與驗(yàn)證集在年齡、種族、性別、原發(fā)腫瘤部位、分化分級、T分期、N分期、病理類型、是否手術(shù)、是否放化療、區(qū)域淋巴結(jié)檢出數(shù)目、其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位點(diǎn)(骨、腦、肝)、分子亞型、婚姻狀態(tài)、保險狀態(tài)等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 乳腺癌患者臨床病理特征

2.2 各變量對乳腺癌總體生存率的影響

多變量Cox回歸結(jié)果顯示下述因素與BCLM患者的預(yù)后具有相關(guān)性: 年齡60～79歲(與20～39歲相比,HR=1.41, 95%CI: 1.21～1.65,P<0.001)、年齡≥80歲(與20～39歲相比,HR=2.22, 95%CI: 1.86～2.65,P<0.001); 腫瘤分級為中分化(與高分化相比,HR=1.37, 95%CI: 1.12～1.70,P=0.003)、低分化(與高分化相比,HR=1.86, 95%CI: 1.50～2.30,P<0.001)、未分化(與高分化相比,HR=2.33, 95%CI: 1.51～3.57,P<0.001); T分期為T4期(與T0～1期相比,HR=1.21, 95%CI: 1.10～1.33,P<0.001); 病理組織類型為浸潤性小葉癌(與浸潤性導(dǎo)管癌相比,HR=1.28, 95%CI: 1.08～1.51,P=0.004)、其他類型(與浸潤性導(dǎo)管癌相比,HR=1.09, 95%CI: 1.01～1.19,P=0.042); 手術(shù)(與未手術(shù)相比,HR=0.77, 95%CI: 0.69～0.84,P<0.001); 化療(與未化療相比,HR=0.59, 95%CI: 0.55～0.64,P<0.001); 骨轉(zhuǎn)移(與無骨轉(zhuǎn)移相比,HR=1.30, 95%CI: 1.22～1.40,P<0.001); 腦轉(zhuǎn)移(與無腦轉(zhuǎn)移相比,HR=1.72, 95%CI: 1.56～1.90,P<0.001); 肝轉(zhuǎn)移(與無肝轉(zhuǎn)移相比,HR=1.68, 95%CI: 1.56～1.80,P<0.001); 分子分型為Luminal B型(與Luminal A型相比,HR=0.78, 95%CI: 0.70～0.87,P=0.037)、HER2過表達(dá)型(與Luminal A型相比,HR=1.31, 95%CI: 1.12～1.53,P<0.001)。見表2。采用Kaplan-Meier和Log-rank檢驗(yàn)方法繪制不同因素下的生存曲線，見圖1。

圖1 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者總生存率的部分影響因素的生存曲線分析

表2 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移全因死亡率相關(guān)因素的單因素及多因素Cox回歸分析

2.3 BCLM患者總生存率預(yù)測模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

根據(jù)建模及多因素Cox回歸分析的結(jié)果，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的10個因素納入到Nomogram預(yù)測模型，用于預(yù)測患者1、3、5年的生存概率，其中一致性指數(shù)計(jì)算結(jié)果為0.724(0.705～0.744)、0.744(0.717～0.771)。采用ROC曲線和3年生存率的校準(zhǔn)曲線進(jìn)行內(nèi)部和外部的驗(yàn)證，結(jié)果顯示內(nèi)部驗(yàn)證ROC曲線的曲線下面積(AUC)為0.738, 外部驗(yàn)證ROC曲線的AUC為0.746。在內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證中, 3年校準(zhǔn)曲線展示了預(yù)測生存率和實(shí)際生存率高度的一致性，說明本研究建立的預(yù)測模型具有高度的辨別能力和準(zhǔn)確性。見圖2、圖3。

圖2 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者總生存率的Nomogram預(yù)測模型

A: 建模集ROC曲線; B: 驗(yàn)證集ROC曲線; C: 建模集3年生存率的校準(zhǔn)曲線; D: 驗(yàn)證集3年生存率的校準(zhǔn)曲線。

2.4 各變量對BCLM癌癥特異性生存率的影響

應(yīng)用Fine-Gray競爭風(fēng)險模型對BCLM癌癥特異性生存率影響因素進(jìn)行分析，經(jīng)過逐步篩選及多因素分析后發(fā)現(xiàn)，年齡、分化程度、T分期、手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、分子亞型是乳腺癌特異性預(yù)后的獨(dú)立影響因素，其中年齡越大、分化程度越低、T分期級別越高、肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、HER2過表達(dá)型/三陰性(相較于Luminal A型)是預(yù)后的獨(dú)立危險因素。見圖4(各圖中a表示因乳腺癌死亡, b表示其他原因?qū)е滤劳?。手術(shù)、化療等治療手段對于BCLM患者仍然有著較好的保護(hù)作用，見表3。

圖4 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者癌癥特異性生存率的部分影響因素的生存曲線分析

表3 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者癌癥特異性生存率的影響因素分析

2.5 BCLM患者癌癥特異性生存率預(yù)測模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

根據(jù)建模集Fine-Gray競爭風(fēng)險模型分析的結(jié)果，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的9個因素納入到癌癥特異性Nomogram預(yù)測模型，用于預(yù)測患者1、3、5年的生存概率，見圖5。建模集和驗(yàn)證集一致性指數(shù)計(jì)算結(jié)果分別為0.723(0.706～0.745)、0.702(0.684～0.729)。采用ROC曲線和3年生存率的校準(zhǔn)曲線進(jìn)行內(nèi)部和外部的驗(yàn)證，結(jié)果顯示，內(nèi)部驗(yàn)證ROC曲線的AUC為0.722, 外部驗(yàn)證ROC曲線的AUC為0.708。在內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證中, 3年校準(zhǔn)曲線展示了預(yù)測生存率和實(shí)際生存率高度的一致性，說明本研究建立的模型有較好的辨別能力和準(zhǔn)確性，見圖6。

圖5 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移患者癌癥特異性生存率的Nomogram預(yù)測模型

A: 建模集ROC曲線; B: 驗(yàn)證集ROC曲線; C: 建模集3年生存率的校準(zhǔn)曲線; D: 驗(yàn)證集3年生存率的校準(zhǔn)曲線。

3 討 論

Nomogram圖具有準(zhǔn)確性高、辨識能力強(qiáng)、易于利用和推廣等特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于胃癌[10]、小細(xì)胞肺癌[11]、前列腺癌[12]等癌癥分析中。本研究應(yīng)用列線圖對SEER數(shù)據(jù)庫中確定的與BCLM患者預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立危險因素進(jìn)行可視化分析，探討在競爭風(fēng)險事件存在情況下的關(guān)鍵預(yù)后危險因素，并對該結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證和性能評價，結(jié)果顯示其在預(yù)測患者生存率方面具有良好的準(zhǔn)確性和一致性，有利于個體化治療的選擇。

本研究確定了與預(yù)后相關(guān)的諸多因素，包括年齡、分化程度、組織類型、T分期、手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、分子亞型，其中乳腺癌分子亞型與OS有很強(qiáng)的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，在BCLM患者的OS及BCSS分析中, Luminal B型預(yù)后最好。在荷蘭進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究[13]中, Luminal B型在有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中表現(xiàn)出最長的生存期(Luminal B型與Luminal A型比較,HR=0.64, 95%CI: 0.45～0.92,P=0.02)。在另一項(xiàng)基于SEER數(shù)據(jù)庫的分析[14]中, BCLM患者中Luminal B型預(yù)后最好(Luminal B型與 Luminal A型比較,HR=0.82, 95%CI: 0.70～0.94,P=0.006), 生存時間最長，中位生存時間為31.0個月。

HER2靶向治療的研究有了很大的進(jìn)展，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等單克隆抗體藥物的應(yīng)用已經(jīng)日漸成熟，在CLEOPATRA試驗(yàn)中，在曲妥珠單抗和多西他賽的基礎(chǔ)上加入帕妥珠單抗可進(jìn)一步改善一線治療方案，使得HER2陽性患者進(jìn)一步獲益[15]。Margetuximab的使用可較曲妥珠單抗藥物明顯延長HER2陽性晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期(5.8個月對比4.9個月)[16]。Ertumaxomab可針對HER2位點(diǎn)及T細(xì)胞特異性CD3抗原的三功能抗體，與激活的FcγⅠ/Ⅲ受體選擇性結(jié)合而達(dá)到治療的目的[17]。內(nèi)分泌治療有著較好的安全性和療效，是激素受體陽性(HR+)進(jìn)展期乳腺癌患者重要的治療方式[18], 其中具有代表性的是周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑[19]。MONALEESA-2 Ⅲ期臨床試驗(yàn)[20]結(jié)果顯示，瑞博西尼聯(lián)合來曲唑組較安慰劑聯(lián)合來曲唑組的無進(jìn)展生存期明顯延長(25.3個月對比16.0個月)。轉(zhuǎn)移性HR+乳腺癌進(jìn)展或內(nèi)分泌抵抗后可采用多線內(nèi)分泌治療模式[21-22]。HR陽性的乳腺癌可能比HR陰性的腫瘤表現(xiàn)出更多惰性的生物學(xué)特征[23]。內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療/免疫治療、抗HER-2治療以及聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶抑制劑等或可成為乳腺癌治療的發(fā)展方向。在臨床試驗(yàn)中, PERTAIN[24]和ALTERNATIVE[25]試驗(yàn)也表明了HR和HER2聯(lián)合靶向治療是一種有效且安全的治療方案。

腫瘤原發(fā)部位的手術(shù)是一個有爭議的話題，存在證據(jù)相互矛盾的情況。SEER數(shù)據(jù)庫、國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NCDB)或單中心研究[26-27]已經(jīng)證明，對原發(fā)部位進(jìn)行手術(shù)治療可使患者有更好的預(yù)后。土耳其MF07-01 Ⅲ期臨床隨機(jī)對照前瞻性研究[28]顯示，局部手術(shù)患者3年無病生存與5年OS較未手術(shù)患者有顯著差異。一項(xiàng)回顧性分析[29]顯示，接受全身化療的BCLM患者的中位OS為22.5個月，進(jìn)行手術(shù)治療的患者中位OS為35.0～75.6個月, 5年生存率為38%～54%。印度的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[30]顯示，手術(shù)不能改善OS。本研究結(jié)果顯示，對肺轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者原發(fā)腫瘤部位進(jìn)行手術(shù)治療，其預(yù)后會有明顯的改善。此外，本研究還得出了化療對肺轉(zhuǎn)移患者有積極作用，這與其他研究[31]結(jié)果一致。

本研究的局限性: ① 一項(xiàng)回顧性研究很難確定癌癥特異性死亡率或其他死亡率，尤其是在數(shù)據(jù)庫研究中，同時也很難判斷其他死亡是否與肺轉(zhuǎn)移有關(guān)。② SEER數(shù)據(jù)庫中關(guān)于亞洲人，尤其是中國人口的記錄是不成熟的，這可能使得本研究結(jié)果存在偏差。③ SEER數(shù)據(jù)庫未記錄并發(fā)癥、詳細(xì)治療、治療順序、治療時間、復(fù)發(fā)評分等顯著影響預(yù)后的因素。上述局限性可能會在很大程度上影響本研究在實(shí)際病例中的適用性，因此對分析結(jié)果的解讀應(yīng)謹(jǐn)慎。

綜上所述，本研究篩選出與BCLM患者預(yù)后相關(guān)的危險因素，提示原發(fā)腫瘤部位的手術(shù)或化療會改善患者的生存狀況。