套扎法內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)在直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的應(yīng)用

陳 功, 孫 超 , 柴海娜, 吳瑩瑩, 王 璐, 陳超伍, 湯 東, 劉 軍

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院, 1.消化內(nèi)鏡中心, 2.胃腸外科, 江蘇 揚(yáng)州, 225000)

直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)非常少見，在結(jié)腸鏡檢查中的發(fā)現(xiàn)率僅為0.17%[1], 但在所有胃腸道NENs中占比為20%左右[2], 僅次于小腸NENs。流行病學(xué)研究[3]表明，直腸NENs的發(fā)病率顯著升高，可能與內(nèi)鏡檢查技術(shù)的提升和內(nèi)鏡篩查的普及有關(guān)。直腸NENs存在各種臨床表現(xiàn)，包括良性、無癥狀、播散和轉(zhuǎn)移等。一般情況下，直腸NENs稍隆起于黏膜表面，表面光滑，類似于增生性息肉，常見于直腸中段的前壁或側(cè)壁，距肛門4～8 cm[4], 可在結(jié)腸鏡檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。根據(jù)目前歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(ENETS)指南，小于10 mm且分化良好的腫瘤浸潤淋巴血管和肌層的風(fēng)險較低，惡性可能極低，適合內(nèi)鏡下的微創(chuàng)治療[5]。對于腫瘤直徑>10 mm患者，外科手術(shù)切除效果可能更好; 對于直徑>20 mm或有證據(jù)表明腫瘤超過黏膜下層的患者，首選外科手術(shù)治療[6]。

針對直腸NENs的內(nèi)鏡下治療的報道較少，傳統(tǒng)的內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)一直是較小直徑直腸NENs的治療首選。然而，使用EMR實(shí)現(xiàn)組織學(xué)的完整切除并不容易，因?yàn)榇蠖鄶?shù)直腸NENs并不局限于黏膜層，而是達(dá)到了黏膜下層[7-8]。研究[9-10]認(rèn)為，內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD)對淺表胃腸道腫瘤的治療更有價值，因?yàn)槠浔葌鹘y(tǒng)EMR的整體切除率更高，能夠提供完整且準(zhǔn)確的病理診斷，并且較外科手術(shù)創(chuàng)傷更小。近年來, ESD被廣泛應(yīng)用于直腸NENs的治療，且效果良好。對于較大的病變, ESD可以對黏膜下病變進(jìn)行剝離，在病變完整切除率方面仍有優(yōu)勢。國外研究[11]指出，對于直徑<10 mm的直腸NENs, 套扎法EMR(EMR-b)的完整切除率與ESD相當(dāng)。與傳統(tǒng)EMR相比, EMR-b可以切除更深層的黏膜下層。本研究回顧性分析采用ESD和EMR-b治療的直腸NENs患者資料，對比組織學(xué)完整切除率、并發(fā)癥和操作時間，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年9月—2022年5月在蘇北人民醫(yī)院接受ESD或EMR-b治療的56例直腸NENs患者的資料。根據(jù)接受治療的不同，將患者分為EMR-b組26例和ESD組30例。EMR-b組男12例，女14例，平均年齡(49.04±11.71)歲，腫瘤平均直徑(7.12±2.76)mm; ESD組男18例，女12例，平均年齡(52.80±10.85)歲，腫瘤平均直徑(7.12±2.76)mm。2 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究已通過江蘇省蘇北人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入經(jīng)普通腸鏡及內(nèi)鏡超聲檢查(EUS)診斷為NENs者，確定病變層次、大小，同時年齡18～70歲者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 癥狀嚴(yán)重，不能耐受手術(shù)者; ② 影像學(xué)檢查提示有局部轉(zhuǎn)移者; ③ 病變直徑超過10 mm者; ④ 合并其他嚴(yán)重并發(fā)癥者; ⑤ 合并嚴(yán)重基礎(chǔ)病或系統(tǒng)性疾病者; ⑥ 正在使用阿司匹林等抗凝藥者; ⑦ 精神病患者及妊娠期、哺乳期婦女; ⑧ 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。內(nèi)鏡手術(shù)均由具有10年以上內(nèi)窺鏡操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師負(fù)責(zé)。

1.2 器械

本研究主要使用Olympus GIF-H260、Olympus GIF-H290、GIF-H290主機(jī), Olympus EndoEcho EUM 2000小探頭超聲機(jī), INO2-22423230內(nèi)鏡注射針, MTN-PFS-E-24/23圈套器, ERBE VIO300D高頻電切發(fā)生器, HXROCC-D-26-195-C金屬鈦夾。

1.3 操作方法

EMR-b操作方法: 內(nèi)鏡插入直腸后仔細(xì)觀察腫瘤，通過注射針將溶液(0.9%生理鹽水混合靛胭脂)注射于黏膜下層，抬舉病變部位。插入帶有套扎裝置的內(nèi)鏡，將病變部位吸入結(jié)扎器，隨后展開橡皮筋，結(jié)扎病變底部，使用ERBE VIO300D高頻電切發(fā)生器通電進(jìn)行切除(見圖1)。

A: 直腸NENs內(nèi)鏡下表現(xiàn); B: 超聲內(nèi)鏡提示病變起源于黏膜下層; C: 黏膜下注射后用橡皮筋結(jié)扎病變;D: 在橡皮筋下方切圈套下切除; E: 術(shù)后創(chuàng)面; F: 切除后標(biāo)本。

ESD操作方法: 內(nèi)鏡前端加裝透明帽，插入直腸后，尋找并仔細(xì)觀察病變部位，如上所述黏膜下注射后標(biāo)記病變范圍，用Dual-knife切割病變部位，距離病灶2～3 mm避免累及切緣。所有操作均使用ERBE VIO300D高頻電切發(fā)生器通電切除。之后處理創(chuàng)面以預(yù)防術(shù)后出血(見圖2)。

A: 直腸NENs內(nèi)鏡下表現(xiàn); B: 超聲內(nèi)鏡提示病變起源于黏膜下層; C: 標(biāo)記病變范圍;D: 內(nèi)鏡下剝離病變; E: 剝離后的創(chuàng)面; F: 剝離后標(biāo)本固定。

1.4 標(biāo)本觀察

由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)生以2 mm為間隔的切片方式對標(biāo)本進(jìn)行仔細(xì)的組織病理學(xué)檢查。對標(biāo)本進(jìn)行蘇木精-伊紅(HE)染色及免疫組織化學(xué)檢查，判斷其病理組織學(xué)類型、累及深度、水平及垂直切緣和淋巴血管是否受累。整塊切除定義為切除的病變?yōu)橥暾囊粔K。完整切除的定義: ① 整塊切除; ② 根據(jù)世界衛(wèi)生組織分型，腫瘤為分化良好的內(nèi)分泌腫瘤[12]; ③ 無水平、垂直切緣和淋巴血管累及[13]。遲發(fā)性出血定義為在患者接受ESD或EMR-b治療后1個月內(nèi)出現(xiàn)便血癥狀，需要內(nèi)鏡下止血或輸血。穿孔定義為直腸壁破損，可在內(nèi)鏡手術(shù)過程中觀察到或在術(shù)后通過影像學(xué)檢查(如腹部CT)發(fā)現(xiàn)。為評估切除部位的局部復(fù)發(fā)情況，對所有患者進(jìn)行定期內(nèi)鏡復(fù)查。第1次復(fù)查時間為術(shù)后6個月內(nèi)。此后，每年復(fù)查1次腸鏡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

患者平均年齡(51.05±11.31)歲。所有患者均無癥狀，無類癌綜合征的臨床表現(xiàn)，所有腫瘤均整塊切除。根據(jù)組織病理學(xué)結(jié)果，所有腫瘤均診斷為NENs(G1), 均局限于黏膜層或黏膜下層，無淋巴血管侵犯。未完全切除的患者拒絕接受進(jìn)一步手術(shù)的建議，但接受定期隨訪復(fù)查。復(fù)查時未觀察到局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究未出現(xiàn)穿孔手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。然而ESD組中出現(xiàn)1例遲發(fā)性出血，應(yīng)用鈦夾止血成功，未進(jìn)行輸血或外科手術(shù)干預(yù)。2組住院時間和手術(shù)費(fèi)用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表1。EMR-b與ESD的完整切除率分別為92.31%、93.33%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000), EMR-b組手術(shù)時間短于ESD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者基本情況及腫瘤基本特征

表2 2組內(nèi)鏡治療效果比較

3 討 論

隨著消化內(nèi)鏡篩查項(xiàng)目逐漸開展，大多數(shù)胃腸道NENs在早期即被發(fā)現(xiàn)。直腸NENs大多直徑較小, 66%的直腸NENs直徑在10 mm以下[14]。直腸NENs轉(zhuǎn)移的危險因素主要包括直徑超過10 mm, 有固有肌層侵犯，病理提示低分化以及淋巴血管累及。雖然直徑較小的NENs的轉(zhuǎn)移風(fēng)險低，但仍有一些患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，即使腫瘤直徑小于10 mm[15]。不過，內(nèi)鏡下直徑<10 mm的直腸NENs，如果沒有異常的特征，且局限于黏膜下層，無淋巴血管累及的話，是很少發(fā)生轉(zhuǎn)移的，非常適合于內(nèi)鏡下局部切除[4]。因?yàn)橥暾谐臉?biāo)本包含大量的黏膜下層組織，可準(zhǔn)確顯示有無淋巴血管累及，從而判斷是否需要追加外科手術(shù)。對于非完整切除的腫瘤而言，再次內(nèi)鏡下切除殘余腫瘤組織比較困難，因?yàn)閯?chuàng)面纖維化容易導(dǎo)致黏膜下注射后抬舉不佳。因此，完整切除在直腸NENs的治療中非常重要。

傳統(tǒng)EMR治療NENs的步驟比較簡單，然而其組織學(xué)完整切除率較低(14%～62%)[16], 有時還需要追加外科手術(shù)。為了克服傳統(tǒng)EMR的不足, EMR-b被認(rèn)為是一種治療直腸NENs的有效方法[17]。內(nèi)鏡前端加帽后，腫瘤內(nèi)鏡下視野清晰，內(nèi)鏡吸引使腫瘤組織充分抬舉。這種辦法可以得到完全無損傷的類圓形組織標(biāo)本。相比于傳統(tǒng)EMR, EMR-b的切緣更深。

本研究中, EMR-b與ESD在組織完整切除率方面相差不大, EMR-b和ESD治療較小的NENs效果相當(dāng)。ESD切緣陽性可能與內(nèi)鏡剝離后期使用圈套切除而非全程剝離有關(guān)。所有非完整切除的患者都是內(nèi)鏡下整塊切除，但水平或垂直切緣累及與否難以確定，可能與術(shù)中劃開黏膜層或剝離黏膜下層時的電切電凝有關(guān)。因?yàn)閷η芯夁M(jìn)行了電凝，干擾了切緣病理的檢驗(yàn)。本研究中所有腫瘤均無異常的臨床病理特征，所有非完整切除的患者均進(jìn)行了仔細(xì)的隨訪，最近1次門診隨訪未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

近年來, ESD技術(shù)逐漸成為首選的治療方法。雖然在整塊切除和組織完整切除率方面ESD優(yōu)于傳統(tǒng)EMR，但其在治療直腸NENs時未被廣泛采用。ESD技術(shù)仍有相當(dāng)高的穿孔風(fēng)險。盡管大部分復(fù)雜病例均可以通過內(nèi)鏡操作完成，但報道的結(jié)直腸穿孔率遠(yuǎn)高于胃部患者。因此, ESD治療結(jié)直腸腫瘤的安全性仍未被廣泛認(rèn)可。特別是當(dāng)內(nèi)鏡醫(yī)師處于結(jié)直腸ESD的學(xué)習(xí)階段時，并發(fā)癥的發(fā)生率相當(dāng)高[9-10]。本研究中未見穿孔病例，但1例出現(xiàn)術(shù)后遲發(fā)性出血，通過內(nèi)鏡下鈦夾夾閉成功止血。相比于傳統(tǒng)EMR, ESD的手術(shù)時間普遍更長，因此需要更長時間的學(xué)習(xí)與訓(xùn)練。

因套扎裝置本身的限制，直腸NENs內(nèi)鏡套扎治療一般適用于直徑小于10 mm的腫瘤, EMR-b對于直徑小于10 mm的腫瘤也是有效的。本研究證實(shí), EMR-b組與ESD組的組織完整切除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ESD需要高水平的專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)，并且操作時間和住院時間更長，費(fèi)用更高，而EMR-b技術(shù)簡單，花費(fèi)少，創(chuàng)傷小，時間短，安全性高。盡管ESD技術(shù)發(fā)展迅速，并被廣泛接受，已經(jīng)成為非常普遍的治療手段，但相關(guān)人員在ESD相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)方面存在差異，因此大多數(shù)采用EMR-b對直腸NENs患者進(jìn)行治療。在選擇治療方法時，也應(yīng)該考慮手術(shù)費(fèi)用、操作時間、專業(yè)知識以及操作經(jīng)驗(yàn)等因素對患者的影響。

本研究有以下3個方面的局限性。首先，本研究非隨機(jī)前瞻性對照研究，手術(shù)方式選擇受內(nèi)鏡醫(yī)師偏好的影響；其次，手術(shù)由多名內(nèi)鏡醫(yī)師操作，其專業(yè)知識雖存在差異，但其經(jīng)驗(yàn)豐富，均有1 500例以上結(jié)直腸EMR手術(shù)操作經(jīng)驗(yàn)，因此，手術(shù)醫(yī)師的內(nèi)鏡技能差異可以忽略不計(jì)；最后，本研究為單中心研究，選擇的患者例數(shù)較少。直腸NENs, 特別是具有息肉樣形態(tài)、局限于黏膜下層的腫瘤采用內(nèi)鏡下切除即可, EMR-b對于直徑<10 mm、EUS或CT顯示無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且病理結(jié)果顯示不超過黏膜下層的腫瘤可能是更好的選擇。