糖皮質(zhì)激素聯(lián)合臨時支架置入預防環(huán)周或近環(huán)周內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后食管狹窄中的應(yīng)用價值

高 雄, 姜 萌, 高 鷹

(1.陜西省銅川市耀州區(qū)人民醫(yī)院 消化內(nèi)分泌科, 陜西 銅川, 727000;2.陜西省銅川市人民醫(yī)院 消化內(nèi)科, 陜西 銅川, 727000;3.江蘇省蘇北人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科, 江蘇 揚州, 225001)

食管癌是較為常見的腫瘤，其中鱗癌是其最常見的亞型。早期食管癌是指病變局限于黏膜層的食管癌，約占所有食管癌的20%，其遠處轉(zhuǎn)移的風險較低[1-2]。隨著內(nèi)窺鏡技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡治療逐步成為早期食管癌的首選治療方式。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)可整塊切除和治療性切除病變，可作為早期食管癌及上皮內(nèi)瘤變的重要治療方式，但是ESD后并發(fā)癥較多，其中食管狹窄是最為常見的并發(fā)癥[3]。ESD后食管狹窄的原因是早期嚴重的炎癥反應(yīng)，大量的炎癥細胞和成纖維細胞聚集，導致黏膜下纖維化，嚴重的纖維組織增生侵及食管壁，會導致食管肌層的破壞和萎縮[4]。同時，人工潰瘍面的上皮再生較晚，導致創(chuàng)面再修復過程中的皺縮，進一步形成食管良性狹窄[5]。

糖皮質(zhì)激素可減輕術(shù)后局部炎癥反應(yīng)，減少創(chuàng)面的纖維化，軟化瘢痕。KATAOKA M等[6]研究發(fā)現(xiàn)，未使用激素治療的ESD后患者狹窄發(fā)生率為68.7%，而口服激素治療者的狹窄發(fā)生率僅為17.6%。另一項研究[7]也發(fā)現(xiàn)，不使用激素預防的ESD后狹窄發(fā)生率為80.0%，而使用激素預防后的狹窄發(fā)生率僅為23.1%。需要注意的是，這2項研究未對ESD切除的范圍進行分析。研究[3, 8]發(fā)現(xiàn)，切除范圍大于3/4周的ESD后患者的食管狹窄發(fā)生率為94.1%。HANAOKA N等[9]研究發(fā)現(xiàn)，對于大于3/4環(huán)周的12例ESD后患者行激素治療預防狹窄，有11例患者出現(xiàn)了食管狹窄，主要原因是近環(huán)周ESD后的潰瘍面在缺乏食管肌層的情況下，生長沒有支撐，容易皺縮，也容易導致食管狹窄，激素無法解決這一問題。食管支架主要用于狹窄后的治療，但是利用食管支架來預防狹窄的相關(guān)研究仍較少。理論上而言，食管支架置入可以為近環(huán)周ESD后創(chuàng)面提供一個支撐作用，在創(chuàng)面生長的過程中避免攣縮，減少術(shù)后狹窄的發(fā)生。本研究探討糖皮質(zhì)激素聯(lián)合臨時支架置入在預防環(huán)周或近環(huán)周ESD后狹窄中的應(yīng)用效果，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年6月在陜西省銅川市耀州區(qū)人民醫(yī)院行早期食管癌ESD的患者為研究對象。納入標準: ① 病灶僅有1處，超聲胃鏡提示腫瘤侵犯深度不超過黏膜下層1/3的早期食管癌患者; ② 切除范圍大于3/4的食管環(huán)周患者; ③ CT檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。排除標準: ① CT提示存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者; ② 術(shù)前存在食管狹窄者; ③ 伴有心、肝、腎等重要臟器功能不全者; ④ 存在凝血功能障礙或應(yīng)用抗凝藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物者; ⑤ 存在糖皮質(zhì)激素治療禁忌證者，如糖尿病、嚴重感染、嚴重精神疾病、重度骨質(zhì)疏松、結(jié)核等。本研究獲得了陜西省銅川市耀州區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

本研究將ESD切除范圍大于3/4食管環(huán)周定義為近環(huán)周切除。術(shù)前告知患者研究方案，患者根據(jù)自身情況選擇是否行臨時性支架置入，所有患者術(shù)后均按照實驗方案口服糖皮質(zhì)激素。根據(jù)臨時性支架置入情況將患者分為支架置入組和無支架置入組; 若術(shù)后2周內(nèi)支架脫落或因并發(fā)癥取出，也應(yīng)納入無支架置入組; 若支架置入時間≥2周者，則納入支架置入組。將支架置入組患者按狹窄發(fā)生情況分為狹窄組和無狹窄組。

1.2 研究方法

1.2.1 ESD操作步驟: ① 標記。進鏡后用白光內(nèi)鏡尋找病變位置，應(yīng)用窄帶成像技術(shù)(NBI)在放大內(nèi)鏡下觀察可疑病灶，再結(jié)合盧戈氏碘染色，確定病灶的位置、大小、累及管腔范圍，評估病變深度。在距離病變邊緣 0.3～0.5 cm處點狀環(huán)繞使用Dual刀熱凝固標記病變。② 黏膜下注射。在病灶邊緣標記處進行多點黏膜下注射含甘油果糖、美蘭、腎上腺素的生理鹽水溶液，每點2～3 mL, 使病變黏膜充分隆起。③ 切除病灶。在距離標記點外約0.5 cm處使用Dual 刀切開黏膜直至黏膜下層，邊切開邊止血。沿黏膜下層逐步剝離，擴大病灶邊緣切開范圍，直到剝離病變黏膜完全脫落，剝離過程中補充黏膜下注射，可反復進行。④ 創(chuàng)面處理。根據(jù)創(chuàng)面出血情況，采用Dual刀或電熱止血鉗凝固止血。⑤ 臨時支架置入。ESD后立即置入臨時支架以預防狹窄。支架的直徑18 mm, 支架的選擇根據(jù)黏膜缺損的長度決定。鏡下評估黏膜缺損的長度后，從活檢孔道插入導絲，將導絲置入胃內(nèi)，退出胃鏡。沿導絲將已安裝好的支架置入器送至預期刻度，緩慢釋放后將導絲與置入器一同退出。再次進鏡見支架開口剛好超過剝離面上下端各2 cm。術(shù)后8周取出支架。手術(shù)結(jié)束后，在內(nèi)鏡下放置胃管。

1.2.2 ESD術(shù)后治療: 術(shù)后第1天禁食，常規(guī)補液使用質(zhì)子泵抑制劑、抗生素，觀察并發(fā)癥及胸痛情況; 術(shù)后第2天進流食，第3天進無渣軟食。ESD后第3天開始口服潑尼松，第1、2周為每天30 mg, 第3、4周為每天25 mg，此后每周減量5 mg, 第8周結(jié)束后停藥。

1.2.3 隨訪: 術(shù)后第8周來院行內(nèi)鏡檢查，對行臨時性支架置入的患者行支架取出，評估食管改變情況，未滿8周而需取出支架的患者要記錄取出時間。食管狹窄是指術(shù)后進食困難且標準內(nèi)鏡(直徑為9 mm)難以通過食管的狹窄管腔[10]。對出現(xiàn)食管狹窄的患者，給予內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)(EBD)治療。

1.3 評價標準

收集所有患者的年齡、性別、術(shù)前病理結(jié)果、病變位置、ESD后的黏膜縱向缺損長度、病變占食管環(huán)周范圍; 記錄食管狹窄患者的EBD次數(shù); 記錄可能與激素給藥相關(guān)的不良反應(yīng)。分析臨時性支架置入預防ESD后食管狹窄的有效性; 分析影響?yīng)M窄預防措施效果的因素。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗; 計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料

本研究最終共納入36例患者，其中支架置入組26例，無支架置入組10例。支架置入組中男12例，女14例，平均年齡為(59.4±6.2)歲; 病灶位于食管中上部、中部、中下部分別為9、7、10例; 環(huán)周切除、近環(huán)周切除各13例; 切除后黏膜縱向缺損長度為(93.8±19.2)mm; 術(shù)后病理提示高級別上皮內(nèi)瘤變17例，鱗狀細胞癌9例，均局限于黏膜層內(nèi)。

無支架置入組中男5例，女5例，平均年齡為(60.2±7.5)歲; 病灶位于食管中上部、中部、中下部分別為3、3、4例; 環(huán)周切除、近環(huán)周切除各5例; 切除后黏膜縱向缺損長度為(88.0±18.7)mm; 術(shù)后病理提示高級別上皮內(nèi)瘤變7例，鱗狀細胞癌3例，均局限于黏膜層內(nèi)。

所有患者隨訪時間均超過6個月，支架置入組患者平均隨訪(13.7±4.5)個月，期間發(fā)生食管狹窄者10例，狹窄發(fā)生率為38.5%(10/26), 平均EBD次數(shù)為(5.5±3.3)次; 2例患者分別在隨訪第4、5周因胸痛取出支架; 1例患者發(fā)生反復支架移位，在第5周取出支架。無支架置入組中有9例患者發(fā)生食管狹窄，狹窄發(fā)生率為90.0%(9/10), 平均EBD次數(shù)為(10.5±4.3)次。無支架置入組狹窄發(fā)生率及ESD次數(shù)高于支架置入組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01), 見表1。隨訪期間有4例ESD后患者出現(xiàn)了口腔皰疹感染和念珠菌性食管炎等可能與口服激素相關(guān)的并發(fā)癥，但經(jīng)內(nèi)科治療后痊愈，未出現(xiàn)Clavien-Dindo分級Ⅱ級以上的并發(fā)癥。

表1 支架置入組與無支架置入組患者一般資料比較

2.2 支架置入組發(fā)生狹窄的危險因素分析

根據(jù)隨訪結(jié)果將支架置入組患者分為狹窄組和無狹窄組, 2組患者在年齡、性別、病灶位置、隨訪時間方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 病理結(jié)果為鱗狀細胞癌、ESD后的黏膜縱向缺損長度越長、病灶范圍為全周食管的患者術(shù)后食管狹窄發(fā)生率較高(P<0.05)。見表2。

表2 ESD術(shù)后無狹窄組與狹窄組臨床資料比較

3 討 論

全周或近全周病變切除后，僅使用激素預防食管狹窄的效果欠佳。若術(shù)后發(fā)生狹窄，則需行EBD治療, EBD手術(shù)越多，則患者的經(jīng)濟負擔和身心損傷越重。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，可取出式食管支架在臨床的應(yīng)用也愈發(fā)常見，但在預防ESD后食管狹窄方面的應(yīng)用仍較少。全覆膜支架可使食物順利通過支架，而且不會與食管黏膜粘連，同時還能夠減少食管支架對食管黏膜的刺激，減少黏膜肉芽組織增生。因此，利用全覆膜支架覆蓋ESD后的手術(shù)創(chuàng)面，使創(chuàng)面在愈合過程中保持一定的管腔直徑，支撐食管黏膜的生長，可減少愈合過程中狹窄的形成[9]。

本研究26例環(huán)周或近環(huán)周的ESD后患者行激素聯(lián)合臨時支架置入治療，隨訪發(fā)現(xiàn)10例患者(38.5%)出現(xiàn)了食管狹窄，顯著低于僅使用皮質(zhì)激素預防患者的90.0%狹窄率，證實了這種預防狹窄的策略是有效的。進一步分析發(fā)現(xiàn), 13例行環(huán)周手術(shù)的患者中, 8例患者(61.5%)在聯(lián)合臨時支架置入預防狹窄的情況下仍發(fā)生了食管狹窄，表明食管環(huán)周ESD后狹窄的發(fā)生概率仍較高，但仍低于未使用臨時支架置入的患者，也證實了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合臨時支架置入的有效性。

糖皮質(zhì)激素可抑制局部炎癥反應(yīng)，減少纖維結(jié)締組織形成，進而達到軟化瘢痕的作用。既往研究[6-7]報道了口服糖皮質(zhì)激素在降低ESD后狹窄發(fā)生率方面的療效。一項Meta分析[11]發(fā)現(xiàn)，大劑量類固醇可導致胃腸道潰瘍、骨質(zhì)疏松、免疫抑制、高血糖甚至全身感染，因此本研究采用了遞減劑量和短周期的給藥方式，并未出現(xiàn)Clavien-Dindo分級Ⅱ級以上的并發(fā)癥。本研究將臨時支架置入與口服糖皮質(zhì)激素結(jié)合起來干預周圍黏膜缺損的狹窄，結(jié)果也證實了該方案的有效性。本研究還發(fā)現(xiàn)，鱗狀細胞癌、ESD后的黏膜縱向缺損長度越長、環(huán)周ESD后出現(xiàn)狹窄的風險更高。

本研究的不足: 首先，本研究是一個小樣本的單中心研究，存在選擇偏倚和統(tǒng)計偏差，需要更進一步的多中心、大樣本的研究去證實結(jié)論的有效性; 其次，本研究對照病例較少，統(tǒng)計分析效能較差，后期需要更嚴謹、精密的設(shè)置對照和隨機分組來驗證結(jié)論的準確性。

綜上所述，本研究初步表明臨時支架置入結(jié)合糖皮質(zhì)激素在減少環(huán)周或近環(huán)周ESD后狹窄和提高患者生活質(zhì)量方面是有效和可行的。