肝硬化合并肝肺綜合征患者的影響因素及右心聲學造影的診斷價值

唐理斌, 顧小麗, 何維曜臻, 祁 飛, 夏加偉, 李海雯

(1.云南省昆明市第三人民醫(yī)院/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學中心, 云南 昆明, 650041;2.云南省昆明市兒童醫(yī)院, 云南 昆明, 650228)

肝肺綜合征(HPS)是指在有肝臟疾病的背景下，出現(xiàn)肺內(nèi)血管擴張(IPVD)所致的氧合功能異常的氣體交換異常性疾病，以動脈氧合異常、IPVD和肝臟疾病三聯(lián)征為主要特征。HPS主要發(fā)生于肝硬化和門靜脈高壓[1-2]患者中，但在急性肝衰竭、缺血性肝炎、慢性病毒性肝炎等肝病患者中也有報道，有5%～32%的終末期肝病患者可發(fā)展為HPS, 且死亡率顯著增加[3]。中國乙型肝炎病毒攜帶者超過1億[4], 而目前HPS的發(fā)病機制仍不明確，除肝移植外，臨床尚無特效的防治手段，故早期篩查及診斷就尤為重要。2016年國際肝移植學會發(fā)布的《HPS與門脈性肺動脈高壓的診斷與管理實踐指南》[5]指出，增強經(jīng)胸超聲心動圖造影(CE-TTE)也稱右心聲學造影，是診斷HPS的金標準。本研究采用右心聲學造影診斷HPS, 研究其危險因素，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標準: ① 符合肝硬化診斷標準者[6-8], 病因不限; ② 年齡18～75歲者; ③ 可以配合檢查者; ④ 對本研究知情同意并簽署知情同意書者。排除標準: ① 臨床資料不完整者; ② 不能配合完成檢查者; ③ 伴有其他心肺疾病或血液學疾病者; ④ 合并肝癌或其他惡性腫瘤病史者; ⑤ 妊娠或哺乳期女性; ⑥ 合并嚴重感染者; ⑦ 合并胸水者。

選擇2019年7月—2021年2月昆明市第三人民醫(yī)院診斷為肝硬化的患者共1 361例，根據(jù)入組標準，共篩查出滿足條件的患者286例，其中男204例(71.33%), 女82例(28.67%); 年齡 21～74歲，平均(53.09±9.38)歲; 肝硬化病因包括乙型病毒性肝炎136例(47.55%), 酒精性肝硬化55例(19.23%), 自身免疫性肝炎29例(10.14%), 不明原因肝硬化24例(8.39%), 丙型病毒性肝炎21例(7.34%), 原發(fā)性膽汁性肝硬化11例(3.85%), 乙型病毒性肝炎合并酒精性肝病8例(2.80%), 肝豆狀核變性2例(0.70%)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審查(編號: 2019031964)。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查: 患者行右心聲學造影檢查前3 d, 空腹采取肘靜脈血，采用貝殼庫曼爾特dxh600血常規(guī)檢測儀及配套試劑盒，檢測白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(PLT); 采用邁瑞全自動生化分析儀BS-240檢測白蛋白(ALB)、谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、凝血酶原時間(PT)和D-二聚體(D-D)等指標; 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測內(nèi)皮素-1(ET-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.2.2 右心聲學造影檢查: 采用美國GE公司LOGQ7型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為2.5 MHz?；颊呷“胱P位，先行常規(guī)胸超聲心動圖檢查，檢查心臟大小、結(jié)構(gòu)和功能。經(jīng)肘正中靜脈注射維生素B6注射液1 mL與5%碳酸氫鈉注射液 5 mL的混合液，抽好備用，禁止震動，在注射造影劑的同時，囑患者做Valsava動作并持續(xù)5 s以上，使胸腔壓力增大到40 mmHg, 記錄造影劑從注入至右心開始顯影的時間，即為右心顯影時間。每次造影存取動態(tài)圖，造影結(jié)束后逐幀回放，每段資料均由2名有經(jīng)驗的超聲醫(yī)生共同分析，應(yīng)用DICOM讀圖軟件，分析時減慢播放速度，逐幀分析圖像。觀察右心顯影后有無造影劑進入左心系統(tǒng)，挑選出左心房微泡最為密集的圖像進行分析，對微泡量進行半定量分析，其中>100個微泡為大量, 50～100個微泡為中量, <50個微泡為少量。對應(yīng)相關(guān)標準可將肺內(nèi)分流分為大量分流(>100個微泡)、中量分流(50～100個微泡)、少量分流(<50個微泡)。

1.3 HPS診斷標準

HPS診斷依據(jù)2016年國際肝移植學會[5]發(fā)布的相關(guān)標準: ① 患者在靜息狀態(tài)下、呼吸室內(nèi)空氣時的氧分壓[pa(O2)]<80 mmHg, 或呼吸室內(nèi)空氣時的肺泡-動脈氧梯度[p(A-a)(O2)]≥15 mmHg; 對于64歲以上的患者,p(A-a)(O2)>20 mmHg可直接診斷。② 右心聲學造影或放射性肺灌注掃描提示肺血管擴張(腦分流率>6%)。③ 有門靜脈高壓(伴或不伴肝硬化)。符合上述①、②、③條件且排除其他心肺疾病所致的肺血管擴張者，即可診斷。本研究中所有患者通過靜息狀態(tài)下呼吸室內(nèi)空氣時氧分壓、右心聲學造影，并結(jié)合臨床體征和實驗室檢查進行診斷。右心聲學造影陽性診斷標準: 正常肺部毛細血管的平均直徑為8～15 μm, 正常情況下微泡無法通過肺部毛細血管床, HPS時部分毛細血管擴張至15～500 μm。注射造影劑4～6個心動周期后有左心微泡顯影，即判斷為陽性。

1.4 HPS分級標準[9]

HPS的嚴重程度取決于pa(O2)水平。① 輕度: 呼吸室內(nèi)空氣時pa(O2)≥80 mmHg,p(A-a)(O2)≥15 mmHg; ② 中度: 呼吸室內(nèi)空氣時pa(O2)為60～<80 mmHg,p(A-a)(O2)≥15 mmHg; ③ 重度: 呼吸室內(nèi)空氣時pa(O2)為50～<60 mmHg,p(A-a)(O2)≥15 mmHg; ④ 極重度: 呼吸室內(nèi)空氣時pa(O2)<50 mmHg,p(A-a)(O2)≥15 mmHg, 或呼吸100%氧氣時pa(O2)<300 mmHg。

1.5 觀察指標

觀察右心聲學造影對HPS的診斷敏感度和不良反應(yīng)，分析本組患者HPS的發(fā)生率以及HPS發(fā)生的危險因素。對HPS患者右心聲學造影的微泡量進行半定量測定，分析微泡量半定量與HPS嚴重程度、肝功能、ET-1及TNF-α的相關(guān)性。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 肝硬化伴與不伴HPS患者的臨床資料比較

本組患者中，共36例右心聲學造影結(jié)果呈陽性，臨床診斷為HPS者32例。肝硬化伴HPS組、肝硬化不伴HPS組患者的Child-Pugh分級、Hb、D-D、ET-1、TNF-α比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 肝硬化伴HPS組與肝硬化不伴HPS組患者臨床資料比較

2.2 肝硬化伴HPS的危險因素的二元Logistics回歸分析

將具有統(tǒng)計學意義及接近臨界P值的指標納入二元Logistics回歸分析發(fā)現(xiàn), Child-Pugh分級中C級、D-D、ET-1和TNF-α是發(fā)生HPS的危險因素(P<0.05或P<0.01), 即Child-Pugh分級為C級以及D-D、ET-1和TNF-α水平越高，發(fā)生HPS的可能性越大。見表2。納入上述危險因素以構(gòu)建模型行受試者工作特征(ROC)曲線分析，判斷其預(yù)測發(fā)生HPS的價值，該模型ROC曲線的曲線下面積為0.995, 預(yù)測HPS的發(fā)生具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見圖1。

表2 肝硬化患者伴HPS的危險因素的二元Logistics回歸分析

圖1 根據(jù)二元Logistics回歸分析結(jié)果構(gòu)建分析模型的ROC曲線

2.3 右心聲學造影微泡分級與臨床資料的相關(guān)性

32例肝硬化伴HPS患者中，微泡量14～149個，中位微泡量58.06個，其中17例為少量微泡, 10例為中量微泡, 5例為大量微泡。經(jīng)統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，微泡量與HPS分級、血清ET-1具有顯著相關(guān)性(P<0.01), 即微泡量越多，則HPS分級越重、血清ET-1水平越高。見表3。

表3 肝硬化伴HPS患者右心聲學造影不同微泡分級與臨床資料的關(guān)系

3 討 論

HPS的發(fā)生機制尚不明確，其預(yù)防和治療仍未取得實質(zhì)性進展，目前其主要的防治手段仍為肝移植。研究[5, 10-11]顯示，普通肝硬化患者肝移植術(shù)后中位生存期為87個月, 5年生存率為63%, 而肝移植后HPS可引起肝臟功能嚴重下降及肺部感染等并發(fā)癥，導致患者中位生存時間降至24個月, 5年生存率僅為23%。既往對HPS危險因素的研究極少，考慮與確診方法的缺乏有關(guān)。在相關(guān)儀器檢查中，需要進行右心聲學造影或放射性肺灌注檢查。單光子發(fā)射計算機斷層掃描肺灌注成像可以反映肺組織局部血流灌注情況，但屬于有創(chuàng)檢查且價格昂貴，具有一定的輻射，限制了臨床的使用。

右心聲學造影具有無創(chuàng)、價格低、安全性較好等優(yōu)勢，適應(yīng)證更廣。右心聲學造影在注射含有氣體的造影劑后，正常情況下，微泡從肘靜脈注入并經(jīng)上腔靜脈進入右心，在右心腔內(nèi)產(chǎn)生云霧狀回聲影，而后進入肺循環(huán)。CO2氣泡的平均直徑>50 μm, 此類微泡因直徑較大難以通過肺毛細血管床(直徑8～15 μm), 極易通過肺泡而呼出體外，故通常僅使右心系統(tǒng)顯影，而不會使左心房及左心室顯影，當肺血管擴張或有肺內(nèi)動靜脈分流時, CO2氣泡通過擴張的肺毛細血管或直接經(jīng)肺部的動靜脈瘺進入左房，左心腔內(nèi)可見造影劑的云霧狀回聲。當右心腔出現(xiàn)云霧狀回聲影后4～6個心動周期，左心腔也出現(xiàn)云霧狀回聲影，判定為陽性，提示肺內(nèi)血管擴張或肺內(nèi)動靜脈分流，對診斷HPS具有重要的意義[12]。本研究286例患者行右心聲學造影, 36例患者右心聲學造影結(jié)果呈陽性，結(jié)合臨床其他檢查確診HPS者32例。32例HPS患者中，右心聲學造影顯示中位微泡量58.06個，其中53.13%為少量微泡, 31.25%為中量微泡, 15.63%為大量微泡。本研究發(fā)現(xiàn)，右心聲學造影微泡量與HPS分級和血清ET-1具有正相關(guān)性(P<0.01), 即微泡量越多, HPS分級越重，血清ET-1水平越高。HPS患者行右心聲學造影時，由于肺血管擴張, CO2氣泡通過擴張的肺毛細血管進入左房，而當HPS較嚴重時，肺內(nèi)血管擴張加重，導致CO2氣泡通過率增加，故微泡量增加。血清中升高的ET-1可以通過血管壁上的G蛋白偶聯(lián)受體上調(diào)肺內(nèi)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和NO水平，從而擴張血管，降低肺泡動脈氧分壓[13], 導致發(fā)生HPS, 故ET-1越高，血管擴張越明顯，同樣可以使CO2氣泡通過率增加，微泡量增加。

與不伴有HPS的患者比較發(fā)現(xiàn), HPS患者的Child-Pugh分級中C級較多, Hb較低，D-D、ET-1和TNF-α均較高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。經(jīng)二元Logistics回歸分析發(fā)現(xiàn), Child-Pugh分級為C級以及高D-D、ET-1和TNF-α水平是發(fā)生HPS的危險因素(P<0.05或P<0.01), 且其構(gòu)建的模型ROC曲線的曲線下面積為0.995, 提示當肝硬化患者具有上述危險因素時，應(yīng)高度警惕HPS的發(fā)生。既往關(guān)于D-D與HPS的相關(guān)研究較少, HPS在臨床中主要表現(xiàn)為低氧血癥，而低氧血癥的病理基礎(chǔ)是肺血管擴張。研究[14]顯示，當肝硬化患者發(fā)生肝功能減退和腸黏膜屏障受損時，常合并腸源性內(nèi)毒素血癥，從而誘導產(chǎn)生多種包括ET-1和TNF-α在內(nèi)的血管活性物質(zhì)[15], 參與肺微血管內(nèi)皮細胞的增殖和擴張[16], 因Child-Pugh C級為肝功能重度減退，故患者的內(nèi)毒素分泌增多，增加HPS的發(fā)生。D-D是纖維蛋白單體經(jīng)纖溶酶水解后的產(chǎn)物，對反映機體高凝狀態(tài)具有特異性[17]。本研究提示, HPS患者血管異常增生時機體處于異常高凝狀態(tài)，故D-D水平升高。ET-1由血管內(nèi)皮分泌，在肺內(nèi)含量高，黎尚榮等[18]研究表明ET-1參與HPS的形成，也間接證實ET-1的升高是HPS的危險因素。研究[19-20]發(fā)現(xiàn), TNF-α可誘導擴血管物質(zhì)一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，引起低氧血癥及HPS的發(fā)生，間接證實了本研究結(jié)果。

綜上所述, Child-Pugh C級以及高D-D、ET-1和TNF-α水平是肝硬化患者發(fā)生HPS的危險因素，右心聲學造影診斷HPS具有較高敏感性。右心聲學造影半定量測定可以對HPS的嚴重程度進行預(yù)測，具有較高的診斷價值。