減重手術(shù)改善肥胖女性子宮內(nèi)膜病變預(yù)后

衛(wèi)瑩，鄧姍

(1.中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦科，合肥 230001；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心，國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730)

病例資料

患者S，35歲，已婚，G0P0，有生育要求。主因“子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變(EIN)保留生育治療”分別于2021年5月、12月在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療。

既往月經(jīng)規(guī)律，14歲初潮，月經(jīng)周期4 d/28 d，量中，無痛經(jīng)。2016年起月經(jīng)紊亂，月經(jīng)周期30 d/2～3月。2017年8月于北京協(xié)和醫(yī)院就診，診斷“多囊卵巢綜合征(PCOS)，胰島素抵抗，肥胖癥”，建議減重，患者未遵醫(yī)囑。2018年5月外院行腹腔鏡右卵巢囊腫剔除術(shù)+宮腔鏡檢查，病理示子宮內(nèi)膜非典型增生(中～重度)，予以醋酸甲羥孕酮(MPA)500 mg Qd×3個月；2019年8月外院第1次復(fù)查宮腔鏡，病理仍示子宮內(nèi)膜非典型增生，術(shù)后繼續(xù)MPA治療3個月，期間患者仍未減重。

2021年5月轉(zhuǎn)診北京協(xié)和醫(yī)院第2次復(fù)查宮腔鏡示“宮腔四壁可見明顯子宮內(nèi)膜增厚，宮腔后壁可見白色病變及異生血管”，病理示“子宮內(nèi)膜復(fù)雜性增生，伴不典型增生；術(shù)后予以促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)3.75 mg 4周一次共3個月，來曲唑2.5 mg Qd×3個月余，二甲雙胍0.25 g tid至今，囑患者減重。

藥物治療期間，患者于2021年7月外院行減重手術(shù)(腹腔鏡袖狀胃切除)減重手術(shù)，術(shù)后4個月共減重約20 kg，自覺進(jìn)食明顯減少，脫發(fā)明顯。2021年10月因腰酸腰痛明顯，超聲示右腎積水(輕度，集合系統(tǒng)分離1.5 cm)，右側(cè)輸尿管結(jié)石(0.8 cm×0.6 cm)伴擴(kuò)張，予以體外碎石。

既往史：無其它特殊病史，否認(rèn)家族癌癥腫瘤史，否認(rèn)藥敏史。

查體：一般情況可，2021年5月血壓129/81 mmHg，身高163 cm，體重90 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)33.9 kg/m2；2021年12月(減重術(shù)后)血壓106/66 mmHg，身高163 cm，體重75 kg，BMI 28.22 kg/m2。

婦科查體：宮頸光滑，子宮、雙附件未及異常。

輔助檢查：2017年8月胰島素(INS)[0]23.15 μIU/ml；2021年12月(減重術(shù)后)INS[0] 14.7 μIU/ml、HbA1c 5.3%。

宮腔鏡檢：2021年12月(減重術(shù)后)于北京協(xié)和醫(yī)院第3次復(fù)查宮腔鏡示內(nèi)膜薄，未見占位。病理示增殖期子宮內(nèi)膜。

診斷：子宮內(nèi)膜不典型增生逆轉(zhuǎn)后；多囊卵巢綜合征；胰島素抵抗；肥胖癥；宮腹腔鏡手術(shù)史；多次宮腔鏡手術(shù)史；袖狀胃手術(shù)史。

臨床討論

一、減重之腹腔鏡袖狀胃手術(shù)

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們生活水平的提高，肥胖癥的發(fā)病率逐年增高，我國肥胖癥患者總數(shù)已躍居世界首位，其中男性和女性分別占世界肥胖人口的16.3%和12.4%[1]。肥胖可以引起2型糖尿病、高血壓病、高脂血癥、多囊卵巢綜合征和睡眠呼吸暫停綜合征等一系列代謝紊亂性疾病，還會影響腫瘤微環(huán)境中的代謝，從而抑制抗腫瘤免疫力[2]，已有十余種癌癥的發(fā)病風(fēng)險增加、預(yù)后及生存率降低與肥胖相關(guān)，其中包括子宮內(nèi)膜癌。

治療肥胖癥的方法包括控制飲食、體育鍛煉、藥物治療等，但效果有限，依賴于患者的自律和長期檢查，常面臨達(dá)不到治療目標(biāo)和反彈復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀。而針對減重手術(shù)的的臨床研究表明這是實現(xiàn)持續(xù)減重的最有效方法，且可有效環(huán)節(jié)肥胖相關(guān)的并發(fā)疾病，降低多種癌癥的患病風(fēng)險，進(jìn)而降低肥胖患者的全因死亡率[3-4]。

目前，國內(nèi)外開展的減重手術(shù)方式主要以腹腔鏡下胃旁路手術(shù)和腹腔鏡下袖狀胃切除(Laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)為主，約占國內(nèi)減重手術(shù)的60%[5]。LSG是以縮小胃容積為主，沿縱軸方向切除胃底及胃大彎，保持原胃腸道解剖結(jié)構(gòu)(圖1)，可改變部分胃腸激素水平，對肥胖癥患者的糖代謝、脂代謝等指標(biāo)改善效果好。LSG最開始是作為重度肥胖患者的一期手術(shù)，控制體重后，二期再行膽胰分流加十二指腸轉(zhuǎn)位或胃旁路手術(shù)，但隨著病例的積累發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的LSG就可以顯著減輕體重和緩解肥胖相關(guān)并發(fā)癥，并且具有不改變胃腸道正常的解剖結(jié)構(gòu)、手術(shù)難度低、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，故被廣泛應(yīng)用。

圖1 袖狀胃切除術(shù)示意圖(引自Up To Date：Laparoscopic sleeve gastrectomy)

LSG促進(jìn)體重減輕的機(jī)制主要包括機(jī)械機(jī)制和內(nèi)分泌機(jī)制兩方面：一是袖狀胃的容積和擴(kuò)張性下降，限制了攝入。LSG可使胃容積減少70%～80%。在一項量化LSG前后胃容積和壓力的研究中，原始胃和袖狀胃的平均容積分別為1 553 ml(600～2 000 ml)和129 ml(90～220 ml)[6]。二是術(shù)后胃腸道和脂肪組織分泌的激素水平(食欲刺激素、胰高血糖素樣肽-1、膽汁酸、瘦素等)改變，導(dǎo)致厭食。飲食、腸道和腦激素之間復(fù)雜的相互作用顯著影響中樞調(diào)節(jié)的體重平衡可進(jìn)一步減輕體重[7]。

2018年人民衛(wèi)生出版社出版的第9版《外科學(xué)》教材中減肥代謝手術(shù)適應(yīng)證為BMI≥35 kg/m2的單純性肥胖或BMI≥27.5 kg/m2合并代謝疾病。最新肥胖代謝外科指南中，手術(shù)適應(yīng)證以有無2型糖尿病為新的分界指標(biāo)，單純肥胖癥患者BMI≥32.5 kg/m2，或27.5 kg/m2≤BMI<32.5 kg/m2保守治療無效且合并>2項代謝疾病時選擇手術(shù)治療，其中腰圍也被作為參考標(biāo)準(zhǔn)之一；2型糖尿病患者(焦點(diǎn)是胰島素抵抗)BMI>25 kg/m2時可行手術(shù)治療[8]。

LSG總體死亡率為0.3%，總體并發(fā)癥發(fā)生率為2.9%～15.3%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率和胃漏發(fā)生率是胃旁路手術(shù)的1/2[9]。最常見的并發(fā)癥是胃食管反流病，可能與胃His角及附近的組織結(jié)構(gòu)被破壞、食管下括約肌張力降低等有關(guān)，因此術(shù)前的檢查一定要注意排除胃食管反流及食管裂孔疝。同時，由于減重手術(shù)后攝食和(或)吸收減少，常導(dǎo)致營養(yǎng)不良，最常見鐵元素缺乏，其次是貧血、維生素和微量元素缺乏等。另外，膽管結(jié)石的發(fā)生率是普通人群的5倍，其原因可能與短期內(nèi)體重減輕過快有關(guān)。術(shù)后建議應(yīng)用熊去氧膽酸，以預(yù)防形成膽管結(jié)石[8]。腎結(jié)石多報道于胃旁路手術(shù)后，LSG術(shù)后數(shù)據(jù)較少，其機(jī)制可能與尿中草酸增加、檸檬酸降低、尿pH降低有關(guān)，美國相關(guān)學(xué)會建議術(shù)后患者輔助補(bǔ)充適量檸檬酸鈣和枸櫞酸鉀，以預(yù)防腎結(jié)石形成[10]。

二、減重手術(shù)之子宮內(nèi)膜病變患者獲益

肥胖是子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)發(fā)病的獨(dú)立危險因素，肥胖女性患EC的風(fēng)險是正常女性的2～5倍[11]。北京協(xié)和醫(yī)院研究證實，年齡≥35歲、肥胖、完全緩解時間延長和保守治療后持續(xù)不孕與EC復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān)[12]。另有一項婦科腫瘤協(xié)作組(GOG)研究表明，肥胖增加EC患者的死亡率[13]。

年輕EC患者，以及癌前病變即子宮內(nèi)膜不典型增生(atypical endometrial hyperplasia，AEH)患者保留生育功能的治療方法基本相同，體重管理是不容忽視的環(huán)節(jié)[14]。疾病無法逆轉(zhuǎn)以及進(jìn)展、復(fù)發(fā)等是藥物治療所固有的風(fēng)險，這些風(fēng)險與BMI密切相關(guān)[15]。Park等[16]報道了治療前后BMI≥25 kg/m2是藥物治療效果差和高復(fù)發(fā)率的重要預(yù)測因素，北京協(xié)和醫(yī)院的研究結(jié)果也再次證實這種關(guān)聯(lián)[12]。另外，大劑量孕激素作為保留生育治療一線治療方案，其副作用也涉及體重增加、脂代謝異常和肝功能受損等，這些常見的副反應(yīng)也限制了其在肥胖癥患者中的應(yīng)用。

Ward等[17]基于健康系統(tǒng)聯(lián)盟數(shù)據(jù)中注冊的7 431 858例18歲及以上的住院女性的回顧性隊列研究表明，減重能明確降低EC的風(fēng)險：既往沒有減肥手術(shù)史患者，子宮惡性腫瘤的發(fā)生率599/100 000[95%CI(590，610)]，其中肥胖女性中該率為1 409/100 000[95%CI(1 380，1 440)]，而接受過減肥手術(shù)的肥胖女性子宮惡性腫瘤發(fā)生率408/100 000[95%CI(370，450)]，有減重手術(shù)史的女性與肥胖未手術(shù)的女性相比，EC相對風(fēng)險為0.29，而通過減重手術(shù)不再肥胖的女性與后者相比，相對風(fēng)險更低，為0.19。也就是說，減重手術(shù)可降低71%子宮惡性腫瘤的風(fēng)險，如果術(shù)后維持BMI在正常范圍內(nèi)，其風(fēng)險降低的獲益更強(qiáng)。

總之，相對于EC的發(fā)展來看，肥胖是一個可控的風(fēng)險因素。對于已經(jīng)發(fā)生的子宮內(nèi)膜增生和癌變，減重也有益處。Argenta等[18]對行減重手術(shù)的重度肥胖患者行內(nèi)膜活檢的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，59例中子宮內(nèi)膜增生4例，其中2例減重術(shù)后無額外治療而內(nèi)膜病變得到緩解。Modesitt等[19]也發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)后子宮不典型增生的病理可轉(zhuǎn)歸為正常子宮內(nèi)膜。

病例點(diǎn)評

本文通過一例行袖狀胃手術(shù)達(dá)成減重和內(nèi)膜逆轉(zhuǎn)雙重功效的個案，學(xué)習(xí)和分享外科減重手術(shù)的適應(yīng)證和常見并發(fā)癥，并就體重與子宮內(nèi)膜惡性病變保留生育功能治療預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。BMI在AEH和EC的發(fā)生發(fā)展中起著重要的影響作用，肥胖不僅是發(fā)生內(nèi)膜惡性病變的獨(dú)立危險因素，也是影響疾病預(yù)后的重要不利因素。北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心的經(jīng)驗表明，雖然超重與否對于EC或癌前病變的藥物逆轉(zhuǎn)效果無顯著影響，但后期超重患者的復(fù)發(fā)率偏高，妊娠率和活產(chǎn)率更低，凸顯了減重對于整體保留生育功能治療預(yù)后的重要性。飲食和運(yùn)動的管理固然重要，但很多時候受限于患者的依從性而無法獲得實際效果，而減重手術(shù)相對簡單、微創(chuàng)、安全，治療效果最佳且最持久。對于BMI顯著異常，尤其是合并代謝綜合征或肝功能異常的患者，高效孕激素有可能增加藥物相關(guān)的代謝紊亂，此種情況下除了以GnRH-a±來曲唑±曼月樂替換口服高效孕激素外，減重手術(shù)也值得考慮和推薦。