睡眠障礙對認(rèn)知功能障礙及癡呆的影響及防治研究進(jìn)展

王馨晨 路寬 褚晨亮

(肇慶學(xué)院食品與制藥工程學(xué)院制藥工程系，肇慶，526061)

睡眠障礙是一種嚴(yán)重危害人民身體健康的疾病，許多因素可導(dǎo)致其發(fā)病，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。睡眠障礙引起的并發(fā)癥較多，本文通過對相關(guān)研究文獻(xiàn)的整理，總結(jié)睡眠障礙影響認(rèn)知功能和癡呆的相關(guān)機(jī)制，并綜述中醫(yī)、西醫(yī)治療睡眠障礙的方法。

1 睡眠障礙的概述

睡眠障礙(Sleep Disorder，SD)是一種常見的臨床疾病，主要表現(xiàn)為睡眠不足、睡眠過多或睡眠期間神經(jīng)運(yùn)動(dòng)異常，難以開始或維持睡眠，并伴有清醒時(shí)易怒或疲勞等癥狀[1]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)和科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，人們面臨的工作、生活壓力越來越大，睡眠障礙也日益演變?yōu)橐环N嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙影響了33%～50%的成年人，患病率可達(dá)10%～15%，對老年人的影響更嚴(yán)重，患病率高達(dá)30%～48%[2]。

目前,睡眠障礙按照睡眠質(zhì)量或數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義?！毒窦膊≡\斷與統(tǒng)計(jì)手冊》(DSM-5)第五版指出滿足以下1條或幾條標(biāo)準(zhǔn)，會(huì)被診斷為睡眠障礙：1)難以開始睡眠；2)難以維持睡眠，特點(diǎn)是頻繁醒來或之后無法重新入睡；3)在臨床上會(huì)具有顯著的身體不適或器官功能障礙，甚至影響社會(huì)、職業(yè)、教育、學(xué)術(shù)、行為或其他重要領(lǐng)域；4)雖然有足夠的睡眠機(jī)會(huì)，但睡眠障礙仍每周至少發(fā)生3晚，并持續(xù)3個(gè)月[3]。同時(shí)，國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類第10版中也提出，存在至少1個(gè)月的睡眠障礙的癥狀，且其癥狀不能用另一種睡眠-覺醒障礙、非法藥物使用或共存的醫(yī)學(xué)和精神障礙來解釋[2]。

睡眠障礙如果無法得到良好的治療和控制，會(huì)導(dǎo)致各種慢性疾病的發(fā)生率升高。持續(xù)失眠的老年人發(fā)生抑郁、焦慮以及自殺的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。在一項(xiàng)關(guān)于失眠癥狀和心臟病相互關(guān)系的薈萃分析研究中，排除了年齡及其他心血管危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)失眠癥狀導(dǎo)致心臟病的風(fēng)險(xiǎn)比為1.47～3.90[4]。睡眠障礙與糖尿病、高血壓、心肌梗死甚至中風(fēng)有密切關(guān)系[5]。此外，每晚睡眠5 h或更少的人與睡7～8 h的人相比，患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)要高2.5倍[6]。失眠也被認(rèn)為是導(dǎo)致工傷事故、病假和工作績效下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 睡眠障礙對認(rèn)知功能的影響

認(rèn)知功能障礙(Cognitive Dysfunction，CD)是指記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)受損,并影響個(gè)體的日?；蛏鐣?huì)能力，是癡呆的早期階段。CD的發(fā)病機(jī)制主要是神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、受體、神經(jīng)營養(yǎng)因子水平異常，慢性腦損傷、慢性腦缺血等。睡眠是由快速眼動(dòng)睡眠和非快速眼動(dòng)睡眠重復(fù)循環(huán)構(gòu)成的完整睡眠框架，它在鞏固大腦的正常記憶和功能方面具有重要作用。如將這種睡眠框架打亂，形成碎片化睡眠，則會(huì)使海馬對認(rèn)知能力的長期加強(qiáng)作用遭到損壞，并惡化行為學(xué)習(xí)任務(wù)。睡眠障礙不僅干擾γ-氨基丁酸和環(huán)磷酸腺苷這類神經(jīng)通路，導(dǎo)致神經(jīng)突觸可塑性損害，還會(huì)導(dǎo)致大腦的海馬體、眶額和頂葉灰質(zhì)的重量下降，使腦容量減少。

睡眠障礙和認(rèn)知功能障礙具有一定的相似點(diǎn)，研究認(rèn)為，由于下丘腦萎縮導(dǎo)致共同神經(jīng)受累，神經(jīng)退行性病變，晝夜節(jié)律功能障礙，無法適當(dāng)?shù)乜刂坪椭С炙唠A段驅(qū)動(dòng)。一些社區(qū)研究報(bào)告中使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)來評估睡眠質(zhì)量，研究發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量較差的人在工作處理能力、注意力集中、抽象問題解決、言語知識(shí)、長期記憶和視覺空間推理等方面都明顯弱于睡眠質(zhì)量高的人。一些研究還表明，睡眠質(zhì)量的高低直接影響認(rèn)知功能障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)，具有睡眠障礙的人群比不具有睡眠障礙的人群患認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)高2～4倍。此外，睡眠剝奪和睡眠中斷會(huì)導(dǎo)致注意力、執(zhí)行功能和處理速度的缺陷，并促發(fā)沖動(dòng)、情緒不穩(wěn)定和抑郁等癥狀。

不同類型的睡眠障礙可通過各種方式影響認(rèn)知功能。持續(xù)性的睡眠時(shí)間縮短，可通過神經(jīng)元興奮性改變，突觸可塑性降低和神經(jīng)退行性改變等多種途徑使海馬體退化，認(rèn)知能力下降。通過磁共振成像(MRI)和擴(kuò)散張量成像(DTI)測量發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫?？蓪?dǎo)致測量區(qū)域的海馬體、扣帶回皮質(zhì)和一些小腦區(qū)域的體積和白質(zhì)完整性損失。睡眠不足會(huì)影響掌管學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵神經(jīng)解剖區(qū)域——海馬區(qū)的神經(jīng)出現(xiàn)炎癥和破壞?；浊澳X中的膽堿能細(xì)胞損傷，造成維持正常睡眠模式并鞏固記憶的乙酰膽堿水平下降，因而造成認(rèn)知功能障礙。白天嗜睡，晝夜節(jié)律紊亂影響多種大腦活動(dòng)，包括額葉、丘腦和下丘腦的區(qū)域和腦干藍(lán)斑等區(qū)域，并且還會(huì)導(dǎo)致褪黑素的變化。褪黑素是一種與睡眠-覺醒周期相關(guān)的激素，具有神經(jīng)保護(hù)性，由松果體以晝夜節(jié)律的方式產(chǎn)生，晝夜節(jié)律失調(diào)導(dǎo)致褪黑素分泌不足，可能是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的另一種機(jī)制。

3 睡眠障礙與癡呆的關(guān)系

癡呆分為血管性癡呆和非血管性癡呆，非血管性癡呆占據(jù)癡呆發(fā)病率的60%以上，而其中最為常見的是阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease,AD)。

AD是一種具有慢性進(jìn)行性和破壞性的神經(jīng)退行性病變，會(huì)顯著影響人體的記憶、智力以及自理能力。AD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未確定，但研究認(rèn)為主要以β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積形成的細(xì)胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，以及神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細(xì)胞增生等為特征性病理改變。近來有研究認(rèn)為睡眠障礙會(huì)增加AD的患病率和風(fēng)險(xiǎn)。一方面，神經(jīng)元放電會(huì)加強(qiáng)促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生速度，在慢波睡眠時(shí)，這種放電速度會(huì)減少從而使Aβ生成緩慢或抑制。醒后睡眠減少導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)增加，頻繁放電促進(jìn)Aβ的產(chǎn)生與積累。另一方面，在慢波睡眠中大腦能更有效地清除類似Aβ這類的代謝廢物，慢性睡眠限制或剝奪都可導(dǎo)致腦間質(zhì)液中Aβ水平升高。一旦大腦中的淀粉樣斑塊形成會(huì)使睡眠-覺醒功能和晝夜節(jié)律發(fā)生破壞，這種干擾會(huì)影響正反饋循環(huán)，使睡眠不良，從而加快淀粉樣沉積，影響促進(jìn)睡眠的大腦區(qū)域，形成干擾睡眠的惡性循環(huán)。

以上研究指出，睡眠在預(yù)防和改善AD癥狀方面起到了不可忽視的重要作用，但就目前的研究來看，通過改善睡眠治療AD的相關(guān)研究并不是很多，而且隨著現(xiàn)在社會(huì)科技的迅猛發(fā)展，人們對經(jīng)濟(jì)生活的不斷高標(biāo)準(zhǔn)追求，由睡眠導(dǎo)致的問題層出不窮，以此為切入點(diǎn)預(yù)防和治療AD就顯得迫在眉睫。

4 睡眠障礙治療進(jìn)展

改善睡眠障礙能更好地緩解CD和AD的進(jìn)一步發(fā)展，目前，中醫(yī)西醫(yī)在治療睡眠障礙方面都具取得顯著的進(jìn)展。

4.1 西醫(yī)治療

睡眠障礙在治療方面分為非藥物治療和藥物治療。由于隨著年齡的增長，衰老速度的加快，體內(nèi)總水分與血漿蛋白水平減少，藥物消除半衰期和潛在不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的增加，非藥物治療成為首選治療方式，包括加強(qiáng)睡眠衛(wèi)生教育、利用放松技巧、改善認(rèn)知行為等療法被廣泛應(yīng)用并取得顯著療效。

4.1.1 非藥物治療 睡眠衛(wèi)生教育的干預(yù)措施主要包括避免白天小睡過多，保持規(guī)律穩(wěn)定的睡眠時(shí)間表，限制可刺激神經(jīng)興奮性的物質(zhì)，如含咖啡因的飲料、尼古丁和乙醇等，睡前進(jìn)行適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)。當(dāng)睡眠衛(wèi)生教育無效時(shí)，可采取認(rèn)知行為失眠療法(CBT-I)。這種療法主要由6～10個(gè)療程組成，被美國醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦為成人失眠的一線治療方法，由經(jīng)驗(yàn)豐富的治療師負(fù)責(zé)糾正關(guān)于干擾睡眠的認(rèn)知信念和適得其反的行為。刺激控制療法將床的使用與就寢時(shí)間重新關(guān)聯(lián)起來，設(shè)定為當(dāng)一個(gè)人疲倦時(shí)，床只能用來睡覺，不能用來閱讀，工作或者輾轉(zhuǎn)反側(cè)。如果一個(gè)人在15～20 min內(nèi)無法入睡，則應(yīng)該離開床，并保持每天恒定的早起時(shí)間。放松技巧主要包括漸進(jìn)式肌肉的緊張和放松，引導(dǎo)意向去冥想，使橫膈膜有節(jié)奏呼吸。

抗抑郁藥包括苯哌嗪化合物(曲唑酮)、三環(huán)類抗抑郁藥(多塞平)和血清素抗抑郁藥(米氮平)，都具有鎮(zhèn)靜作用。但常引起如頭暈、心律失常、體位性低血壓和潛在的陰莖異常勃起等不良反應(yīng)。褪黑激素受體激動(dòng)劑在臨床上用于治療老年人的失眠癥狀，不會(huì)導(dǎo)致老年個(gè)體對于該藥物的依賴性、記憶障礙和夜間步態(tài)不穩(wěn)等不良反應(yīng)。

4.2 中醫(yī)治療

睡眠障礙在中醫(yī)學(xué)中屬于失眠范疇，又稱為“不寐”“目不瞑”。其主要病機(jī)最常見的為陰陽失交、營衛(wèi)不和、臟腑功能紊亂、痰熱、郁火、瘀血。治法以補(bǔ)虛瀉實(shí)，調(diào)和陰陽，瀉其有余，補(bǔ)其不足，并佐以安神定志[3,7]。此外，氣功、針灸、方劑等都在改善睡眠障礙方面取得顯著療效。

4.2.1 氣功 趙曉東等[8]在對八段錦治療失眠的研究中，發(fā)現(xiàn)八段錦的每一招式都能調(diào)動(dòng)人體的臟腑經(jīng)絡(luò)。抬高下落肢體，舒展彎曲軀干，一俯一仰調(diào)動(dòng)身體氣機(jī)，升降平緩，調(diào)控有序，開合正常，被瘀血、痰熱、郁火等病因阻滯的經(jīng)絡(luò)疏通暢達(dá)，氣通血散，臟腑順暢。程苗[9]在對中青年睡眠障礙人群睡眠障礙的研究中，進(jìn)行了12周易筋經(jīng)的練習(xí)，運(yùn)用PSQI和癥狀自評量表(SCL-90)對練習(xí)易筋經(jīng)后具有睡眠障礙人群的睡眠質(zhì)量和癥狀改善程度進(jìn)行分析。結(jié)果表明，易筋經(jīng)不僅可以改善練習(xí)者睡眠障礙的情況，也提高了由于壓力導(dǎo)致的心理問題。黎光昇[10]在健身氣功·新編五禽戲結(jié)合放松功治療慢性失眠的研究中，將受試者分為五禽戲結(jié)合放松功組、太極拳結(jié)合放松功組、步行結(jié)合放松功組3組進(jìn)行功法練習(xí)。從睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效果、睡眠障礙、催眠藥物、睡眠功能等7個(gè)方面，進(jìn)行比較分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，五禽戲能很好地改善以上方面的癥狀，對慢性睡眠具有改善作用。雖然氣功對治療睡眠障礙具有明顯療效，但是具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究和探索，如對氣功改善機(jī)體哪些相關(guān)指標(biāo)沒有詳細(xì)的研究，或者氣功通過怎樣的規(guī)律調(diào)動(dòng)機(jī)體的相關(guān)功能從而達(dá)到改善睡眠障礙的作用也需要進(jìn)一步研究。

4.2.2 針灸 楊依典[11]在研究中，將具有睡眠障礙的參與者分為觀察組和對照組，觀察組采用針刺百會(huì)、四神聰2個(gè)穴位結(jié)合藥物敷貼涌泉穴，對照組采用普通針刺神門、百會(huì)、安眠、內(nèi)關(guān)，并采用PSQI評分量表對治療前后睡眠狀況進(jìn)行評估。研究發(fā)現(xiàn)，針對心腎不交型睡眠障，礙針刺百會(huì)、四神聰可有效改善睡眠情況。喬麗娜等[12]應(yīng)用電針針刺對氯苯丙氨酸(PCPA)導(dǎo)致失眠大鼠的單穴與腧穴，對大鼠血清內(nèi)源性睡眠-覺醒調(diào)節(jié)過程中涉及的相關(guān)因子進(jìn)行研究分析，針刺配伍穴位可顯著改善睡眠狀況，其具體機(jī)制可能與提高血清中促睡眠因子和下調(diào)促覺醒因子的水平有關(guān)。奚晗清等[13]應(yīng)用“通督調(diào)神”針法治療慢性失眠癥，將觀察組采用“通督調(diào)神”針法電針百會(huì)、神庭、印堂及雙側(cè)神門、三陰交，對照組淺刺雙側(cè)手三里、伏兔、飛揚(yáng)，隔日治療1次，每周3次，連續(xù)治療4周。發(fā)現(xiàn)“通督調(diào)神”針法能夠有效調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，明顯降低與該軸相關(guān)的激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(CORT)的水平，從而改善睡眠狀況。

4.2.3 方劑 張如意等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯可以增加睡眠剝奪模型大鼠下丘腦GABA含量，并提高下丘腦GABAA Rα1和γ2亞單位的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到改善睡眠障礙的作用。孫小添[15]在柴胡加龍骨牡蠣湯對氣郁質(zhì)失眠患者的療效觀察中，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的PSQI、多巴胺(DA)，及5-羥色胺(5-HT)明顯升高，而血清P物質(zhì)(SP)顯著降低。證明柴胡加龍骨牡蠣湯具有疏肝理氣，養(yǎng)心安神的作用，能明顯調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)，改善睡眠情況。黃運(yùn)芳等[16]運(yùn)用交泰丸治療失眠模型大鼠，對血清、尿液和各組織中5-HT、腎上腺素(E)、多巴胺(DA)、谷氨酸(Glu)、乙酰膽堿(ACH)、去甲腎上腺素(NE)、GABA、五羥吲哚乙酸(5-HIAA)、香草醛(HVA)這9種遞質(zhì)進(jìn)行檢測，除ACH、HVA外，其他7種遞質(zhì)均得到改善，其中5-HT和5-HIAA的水平及5-HT/5-HIAA，治療后明顯升高。

5 小結(jié)

睡眠對人體具有重要的生理作用，如促進(jìn)人體發(fā)育、緩解疲勞、維持生命、增強(qiáng)免疫力、保護(hù)神經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)等。對大腦而言，良好的睡眠不僅可以通過生物化學(xué)反應(yīng)，使消耗的神經(jīng)細(xì)胞物質(zhì)得到補(bǔ)償，還能保持神經(jīng)細(xì)胞的活躍，維持大腦的活力。而在睡眠障礙對認(rèn)知功能障礙及癡呆的影響研究中，仍然有一些問題有待解決，如不同睡眠時(shí)間或不同覺醒時(shí)間對神經(jīng)細(xì)胞的影響程度，或睡眠和覺醒不能正常交替進(jìn)行時(shí)，對認(rèn)知功能和癡呆有怎樣的影響？有哪些可以通過改善睡眠來治療認(rèn)知功能障礙或延緩癡呆的靶點(diǎn)？這些問題都需要更為深入的研究和探索。