老年肝硬化患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后菌血癥1例報(bào)告

劉 琴， 姚 欣， 李 英， 何 勝， 湯善宏， 秦建平

中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科， 成都 610083

食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal and gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化門靜脈高壓患者常見的并發(fā)癥之一，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)作為一種安全、有效、可重復(fù)操作的微創(chuàng)介入技術(shù)，被認(rèn)為是治療老年肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥安全有效的方法[1]。然而，老年肝硬化患者，身體機(jī)能下降，慢性器質(zhì)性疾病多，免疫力下降，術(shù)后易發(fā)感染，病菌侵襲導(dǎo)致免疫功能紊亂、細(xì)胞活性因子大量釋放、凝血功能異常加重將使病情惡化[2]。TIPS術(shù)后感染是罕見術(shù)后并發(fā)癥[3]，2019年中國TIPS操作指南[4]中未提及，但在臨床中確實(shí)存在，且其定義仍有爭議，發(fā)病機(jī)制不清。以下報(bào)道1例TIPS術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重菌血癥，后期并發(fā)肝、肺、腎、心臟等多器官功能衰竭死亡的老年肝硬化患者，并對既往相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者女性，87歲，主因“肝硬化8年，加重伴腹脹1個(gè)月”于2020年10月28日入本院消化內(nèi)科，既往有糖尿病、膽囊切除病史，現(xiàn)注射胰島素控制血糖；無病毒性肝炎、飲酒、血吸蟲感染、肝損傷藥物史。2019年4月、8月、9月先后3次嘔血，胃鏡提示食管靜脈曲張(重度，紅色征++)伴破裂出血，行3次食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)。本次入院查肝功能：總蛋白55.5 g/L，白蛋白27.6 g/L，前白蛋白34 g/L，AST 45.6 U/L，TBil 30.3 μmol/L，GGT 143.2 U/L，ALP 214.5 U/L，總膽汁酸16 μmol/L；空腹血糖6.79 mmol/L，HBsAg(-)、HCV抗體(-)；補(bǔ)體C4 0.15 g/L，補(bǔ)體C3 0.66 g/L，免疫球蛋白E 70.2 IU/mL；IgM 1.02 g/L，IgA 4.82 g/L，IgG 15.2 g/L；自身免疫全套全陰性；凝血四項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間14.9 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.3，纖維蛋白原3.23 g/L，凝血酶時(shí)間17.1 s；血常規(guī)：WBC 5.52×109/L，Hb 67 g/L，中性粒細(xì)胞百分比 77.5%，PLT 152×109/L；CA125 468.3 U/mL，CA19-9 58.6 U/mL；Child-Pugh評分9分，MELD評分9分，心電圖正常。心臟彩超：左房增大，左室舒張功能降低。胸部CT示：(1)雙肺慢性支氣管炎、肺氣腫改變；(2)心臟增大，左心增大為主；腹部增強(qiáng)CT示：肝硬化脾大，門靜脈高壓伴側(cè)支循環(huán)形成；膽囊未見顯示，肝內(nèi)膽管積氣，膽總管代償性擴(kuò)張；320排CT門靜脈造影示：門靜脈及脾靜脈增粗，內(nèi)徑最寬分別約1.9、1.2 cm，食管胃底靜脈曲張(圖1)。入院診斷：(1)隱源性肝硬化(失代償期)，Child-Pugh分級B級，食管靜脈曲張，低蛋白血癥，腹腔積液；(2)2型糖尿病。治療予以抽放腹水、補(bǔ)蛋白、利尿處理，腹水性質(zhì)為漏出液，腹水培養(yǎng)未查見細(xì)菌生長。

入院后第4天(2020年11月2日凌晨2時(shí))患者突發(fā)嘔吐暗紅色血液，量約500 mL；急查血常規(guī)：Hb 59 g/L。治療上予以輸注質(zhì)子泵抑制劑、生長抑素、輸血，擴(kuò)容處理，經(jīng)普外科、內(nèi)鏡中心、消化內(nèi)科進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診并告知患者家屬相關(guān)治療方式，家屬選擇TIPS治療，術(shù)前未預(yù)防性使用抗生素治療。11月2日14時(shí)行急診TIPS：術(shù)中穿刺右側(cè)頸內(nèi)靜脈成功后，穿刺系統(tǒng)經(jīng)上腔靜脈、右心房至右肝靜脈，評估穿刺安全性后一針成功穿刺門靜脈左支，行門靜脈壓力測定，并栓塞引起食管胃靜脈曲張的側(cè)支循環(huán)血管，8 mm內(nèi)徑球囊擴(kuò)張穿刺通道后置入8 mm Viatorr支架，再次門靜脈造影并測門靜脈壓力(圖2，具體操作見文獻(xiàn)[5])。術(shù)后門靜脈壓力梯度從術(shù)前22.3 mmHg降至術(shù)后10.5 mmHg。術(shù)后24 h內(nèi)患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，急查血液細(xì)菌培養(yǎng)查見革蘭陰性桿菌：大腸埃希菌；予以亞胺培南(2 g，靜滴，3次/d)抗感染處理。2020年11月3日出現(xiàn)感染性休克，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，術(shù)后30 h復(fù)查血液培養(yǎng)：查見產(chǎn)酸克雷伯菌，查門靜脈系統(tǒng)超聲檢查及 TIPS支架通透性評估未發(fā)現(xiàn)贅生物或血栓形成。術(shù)后多次行腹水培養(yǎng)未查見細(xì)菌生長，腹水性質(zhì)為漏出液。經(jīng)過廣泛搜索未發(fā)現(xiàn)其他感染源。11月4日患者出現(xiàn)呼吸衰竭、腎衰竭、凝血功能障礙；予以抗感染(根據(jù)藥敏結(jié)果繼續(xù)使用亞胺培南)、呼吸機(jī)輔助呼吸、床旁持續(xù)血液凈化、輸注血漿、冷沉淀等支持對癥處理后，病情仍持續(xù)惡化，后期并發(fā)肝衰竭、心力衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血于2020年11月13日死亡。

注：a, 術(shù)前肝臟增強(qiáng)CT冠狀位；b, 術(shù)前肝臟增強(qiáng)CT矢狀位；c, 術(shù)前肝臟增強(qiáng)CT三維重建。

注：a, 支架植入前門靜脈直接造影；b, 支架植入后門靜脈直接造影。

2 討論

隨著社會(huì)人口老年化，老年肝硬化患者亦隨之增多[6]。因肝硬化門靜脈高壓所致各種并發(fā)癥逐步增加，尤其并發(fā)EGVB常常危及患者生命，由于老年肝硬化患者常合并糖尿病、高血壓等慢性疾病，一旦發(fā)生EGVB常較年輕患者有更嚴(yán)重的預(yù)后和更高的病死率[7-8]，也增大了臨床治療的風(fēng)險(xiǎn)。雖然內(nèi)鏡下套扎是治療EGVB一線治療方案，但常常需要2～5次的連續(xù)治療才能使食管靜脈曲張完全或基本消失，老年肝硬化EGVB患者易合并糖尿病的同時(shí)免疫防疫能力進(jìn)一步下降，反復(fù)內(nèi)鏡下操作可能會(huì)增加患者發(fā)生出血和細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)內(nèi)鏡治療不能降低門靜脈壓力，還會(huì)導(dǎo)致門靜脈高壓等其他并發(fā)癥發(fā)生[9-10]。TIPS是一項(xiàng)成熟的微創(chuàng)介入技術(shù)，能有效降低門靜脈壓力，隨著技術(shù)不斷改進(jìn)和專用支架的使用，對絕大多數(shù)EGVB患者而言，只需一次性治療，其操作及術(shù)后各種并發(fā)癥越來越少。當(dāng)老年肝硬化患者反復(fù)出現(xiàn)EGVB時(shí)，該種治療方式被大多數(shù)患者接受。根據(jù)2019年TIPS操作指南[4]：對于食管靜脈曲張急性出血的患者，初次藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后，若存在治療失敗的高危因素，在沒有禁忌證的情況下，應(yīng)考慮行早起TIPS治療。該患者及家屬在病情危急且術(shù)前充分知情的情況下選擇TIPS治療。

TIPS感染與TIPS術(shù)后的感染并發(fā)癥有所差異，這在國外指南[11-12]已明確指出，TIPS感染應(yīng)是與TIPS分流相關(guān)的感染，由Sanyal和Reddy[3]1998年提出“endotipsitis”一詞并定義：其臨床表現(xiàn)為具有臨床意義的持續(xù)菌血癥(發(fā)燒和多次血培養(yǎng)陽性)及支架內(nèi)的贅生物或血栓(明確感染)；或TIPS正常但沒有確定身體其他部位感染的患者持續(xù)菌血癥和持續(xù)發(fā)熱(可能感染)。Bouza等[13]認(rèn)為TIPS感染分為早發(fā)性(120 d內(nèi))和晚發(fā)性(120 d以上)，Navaratnam等[14]等通過檢索2015年前TIPS感染的相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為發(fā)生感染的致病菌為不同微生物，革蘭陽性菌感染發(fā)生比例最多，一般發(fā)生在TIPS術(shù)后早期，革蘭陰性菌、真菌發(fā)生在TIPS術(shù)后晚期。TIPS穿刺過程中可能損傷膽道，膽汁分泌的黏蛋白易導(dǎo)致局部早期血栓形成，反復(fù)炎性反應(yīng)促進(jìn)支架內(nèi)膜假性增生導(dǎo)致中后期支架狹窄[15]，支架血流障礙為TIPS感染的重要因素，任何類型膽道的干預(yù)都會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。為了預(yù)防膽汁漏及支架內(nèi)膜增生等問題，降低TIPS術(shù)后支架內(nèi)狹窄發(fā)生概率，學(xué)界開始應(yīng)用覆膜支架， Hung等[16]和Boike等[17]認(rèn)為覆膜支架可以隔絕部分穿刺路徑膽汁滲透，降低膽道感染播散至血液的概率，降低TIPS感染發(fā)生率。但自TIPS術(shù)中使用聚四氟乙烯覆膜支架以來，也有報(bào)道用覆膜支架密封TIPS/膽瘺的個(gè)案[18]，該患者在抗生素治療期間，情況穩(wěn)定。本例患者采用TIPS專用支架(Viatorr)建立TIPS分流道，術(shù)后24 h內(nèi)出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，先后2次培養(yǎng)出革蘭陰性桿菌，經(jīng)過廣泛搜索沒有發(fā)現(xiàn)其他感染源，與既往報(bào)道的革蘭陰性桿菌感染發(fā)生于TIPS術(shù)后晚期相佐。就該個(gè)案而言，筆者認(rèn)為：(1)該患者有膽囊切除術(shù)史，CT提示肝內(nèi)膽管積氣，術(shù)前存在膽道感染可能，TIPS術(shù)中雖然一針穿刺成功，仍可能經(jīng)過或損傷膽管，但該患者采用TIPS專用覆膜支架(Viatorr)建立分流道，可以隔絕穿刺路徑膽汁滲透，已基本解決了TIPS支架功能障礙的問題，術(shù)后腹部超聲未見支架贅生物形成，細(xì)菌通過感染膽道進(jìn)入TIPS分流道回流至體循環(huán)的可能性不大。(2)Komshian等[19]和Connolly等[20]認(rèn)為菌血癥容易發(fā)生在患有癌癥、糖尿病、酗酒和留置導(dǎo)管的患者以及那些長期接受抗生素治療的患者。肝硬化患者肝血流減少、巨噬細(xì)胞功能受損、Kupffer細(xì)胞數(shù)量減少和中性粒細(xì)胞功能受損，糖尿病加重免疫功能障礙，腸道對細(xì)菌的通透性增加，腸道內(nèi)條件致病菌容易發(fā)生易位導(dǎo)致感染[21]。該患者高齡，合并糖尿病，筆者猜想糖尿病可能是發(fā)生TIPS感染的原因之一。(3)老年肝硬化患者肝臟再生能力下降，肝體積減小、血供減少，糖脂代謝、生物轉(zhuǎn)化功能下降，肝臟儲(chǔ)備功能更差[22]。Adlakha等[23]通過對比70歲以上(老年組)與50～59歲(年輕組)2組行TIPS患者發(fā)現(xiàn)，老年組中6人(6/16，38%)因靜脈曲張出血接受急診TIPS治療而死亡，明顯高于年輕組(5/17，29%)，死亡原因?yàn)楦嗡ソ?、多器官功能衰竭，提出TIPS用于70歲以上急性靜脈曲張出血時(shí)病死率較高。該患者術(shù)前經(jīng)過充分溝通并簽署知情同意書。(4)本中心前期研究[24]認(rèn)為，TIPS術(shù)后門靜脈及全身血流動(dòng)力達(dá)到“新平衡”，推測TIPS術(shù)后隨著腸道血運(yùn)重建，腸道黏膜循環(huán)改善，對腸道菌群產(chǎn)生影響，部分條件致病菌可能通過肝-腸循環(huán)進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，由于肝-門靜脈分流道的建立，部分血流直接進(jìn)入體循環(huán)，引起菌血癥。

TIPS感染治療與人工瓣膜心內(nèi)膜炎治療原則相似，歐洲心臟病學(xué)會(huì)感染性心內(nèi)膜炎管理指南[25]提出，一旦出現(xiàn)菌血癥，需予以廣譜抗生素，后期根據(jù)藥敏結(jié)果予以針對性抗生素治療， Lopez-Jerez等[26]提出抗生素治療應(yīng)至少持續(xù)6周，對于持續(xù)菌血癥的患者，盡管進(jìn)行了適當(dāng)?shù)目股刂委?，仍?yīng)考慮肝移植。針對術(shù)前是否予以抗生素預(yù)防性治療，2021年最新北美TIPS指南[27]認(rèn)為，圍手術(shù)期抗生素的使用取決于患者是否存在局部危險(xiǎn)因素(如既往膽道檢查)，沒有足夠的證據(jù)證明圍手術(shù)期常規(guī)使用抗生素可以減少TIPS術(shù)后感染并發(fā)癥。由于肝硬化患者往往合并嚴(yán)重的脾功能亢進(jìn)，容易并發(fā)各種感染，這些感染的發(fā)生是否都與TIPS支架置入有關(guān)值得商榷。圍手術(shù)期抗生素的使用對防治TIPS感染是否有效，仍需多中心隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

年齡對TIPS臨床結(jié)果的影響一直存在爭議，部分學(xué)者[28]認(rèn)為年齡不應(yīng)該是TIPS治療患者選擇的限制，Parvinian等[29]認(rèn)為如果MELD評分處于中風(fēng)險(xiǎn)層患者(18～25分)，需考慮年齡因素，2021年北美TIPS指南[27]中提及：雖然年齡與TIPS術(shù)后并發(fā)癥顯著相關(guān)，但沒有足夠的證據(jù)將年齡限制視為TIPS的禁忌證。針對此類合并基礎(chǔ)疾病老年肝硬化患者，雖然均有TIPS手術(shù)的適應(yīng)證，但術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的幾率仍然難以預(yù)測。筆者認(rèn)為自以Viatorr支架建立分流道并逐漸在臨床普及至今，TIPS術(shù)后出現(xiàn)支架內(nèi)贅生物或血栓并感染的概率大大降低，腸道菌群易位可能為TIPS感染的主要原因；對于高齡肝硬化患者而言，選擇適宜的治療手段仍需深入研究。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)道已獲得患者家屬知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉琴負(fù)責(zé)撰寫論文；姚欣參與撰寫文章；李英、何勝、湯善宏負(fù)責(zé)收集及整理資料；秦建平負(fù)責(zé)擬訂寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最終定稿。