對于惡性腫瘤外科手術(shù)過程中淋巴結(jié)清掃利弊的思辨

何權(quán)瀛

目前惡性腫瘤的治療包括外科手術(shù)、放射治療、化學(xué)療法和免疫療法。其中外科手術(shù)是最重要的治療方法，而根治性切除病灶是目前唯一有可能治愈患者的手段。所謂根治性切除術(shù)是指完整地切除腫瘤及安全的切緣、腫瘤引流區(qū)域的淋巴結(jié)超范圍清掃。目前認(rèn)為，清掃腫瘤引流區(qū)的淋巴結(jié)也是腫瘤切除的一部分，符合治療需要。如果清掃的范圍超出淋巴結(jié)可能轉(zhuǎn)移范圍的淋巴結(jié)陰性，則說明為根治性切除。如果清掃范圍大于淋巴結(jié)可能轉(zhuǎn)移的范圍的淋巴結(jié)陽性，則該手術(shù)只能算是姑息性手術(shù)。目前手術(shù)治療是肺癌決策中重要的組成部分，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響手術(shù)效果的重要原因之一。研究淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，對于提高手術(shù)治療效果以及術(shù)后準(zhǔn)確分析以便制定綜合治療方案具有指導(dǎo)意義。有研究者主張肺癌手術(shù)術(shù)中徹底清掃肺門、葉間及縱隔淋巴結(jié)，以利于減少術(shù)后轉(zhuǎn)移的概率。然而根治性淋巴結(jié)清掃具有潛在的并發(fā)癥，包括乳糜胸或組織、神經(jīng)損傷，還可以導(dǎo)致局部免疫功能下降，從而影響預(yù)后。有研究報道，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃反而會降低TNM患者術(shù)后5年生存率。因此對于早期非小細(xì)胞肺癌是否應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)清掃一直存在爭議。有研究者認(rèn)為，肺癌術(shù)中全縱隔淋巴結(jié)清掃并非必要，應(yīng)進(jìn)行選擇性縱隔淋巴結(jié)清掃。如先進(jìn)行縱隔術(shù)中淋巴結(jié)采樣活檢，再決定是否對縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行清掃對患者更有利。但是也有研究者認(rèn)為，早期非小細(xì)胞肺癌即使沒有N淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也有發(fā)生N縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，如果僅進(jìn)行淋巴結(jié)采樣，很可能有一組或幾組轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)被漏掉，失去根治機(jī)會，從而影響預(yù)后，因而認(rèn)為如果不徹底清掃會成為肺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的導(dǎo)火索，因此他們建議對于可切除的肺癌，不論病期早晚均應(yīng)廣泛清除肺內(nèi)、同側(cè)縱隔淋巴結(jié)才能達(dá)到根治的目的。

目前對各種惡性腫瘤患者進(jìn)行外科手術(shù)治療時，很多醫(yī)生都把徹底清除相關(guān)淋巴結(jié)作為基本原則，認(rèn)為清掃的越干凈越好，其主要理由是：①徹底清除淋巴結(jié)可以達(dá)到根治惡性腫瘤的目的，最大限度地防止腫瘤復(fù)發(fā);②切除原發(fā)性腫瘤以及清除已發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，可以減輕腫瘤負(fù)荷;③術(shù)后可以根據(jù)相關(guān)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，對惡性腫瘤的臨床分期(TNM)做出準(zhǔn)確判斷，這樣不僅可以為預(yù)測后期復(fù)發(fā)問題提供證據(jù)，而且還可以為其后制定放療和化療方案提供依據(jù)。

然而擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍的臨床效果到底如何，則缺少長期、前瞻性、大樣本的隨訪研究。對于這種不斷擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍的治療是否可能對人體淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能造成影響，尤其是對術(shù)后腫瘤免疫監(jiān)測系統(tǒng)有何影響，則缺少系統(tǒng)性研究，然而這對于惡性腫瘤患者的預(yù)后是十分重要的，故本文謹(jǐn)旨在對此問題進(jìn)行初步探討。

一、人體淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能

淋巴系統(tǒng)由淋巴管、淋巴結(jié)和淋巴組織組成，淋巴管內(nèi)流動著透明的淋巴液，淋巴系統(tǒng)中除淋巴管引流淋巴液外，還有淋巴結(jié)和淋巴組織。淋巴結(jié)是過濾淋巴液的重要器官。淋巴組織主要成分是淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，其功能是吞噬進(jìn)入體內(nèi)的細(xì)菌、異物等，并產(chǎn)生抗體，保護(hù)機(jī)體。當(dāng)身體某器官或部位發(fā)生病變時，毒素、細(xì)菌、寄生蟲、癌細(xì)胞可沿著淋巴管道蔓延或轉(zhuǎn)移到局部淋巴結(jié)。局部淋巴結(jié)可阻斷某些外來物，并加以消滅，這對機(jī)體具有重大保護(hù)作用。局部病變可引起局部淋巴結(jié)腫大，如果局部淋巴結(jié)不能阻斷或消滅這些外來物，則病變可繼續(xù)蔓延。如果淋巴管被切斷，淋巴結(jié)被摘除，或者由于炎癥、寄生蟲、癌細(xì)胞等引起淋巴管阻塞時，在原來淋巴管兩旁則可發(fā)生側(cè)支循環(huán)以恢復(fù)淋巴液回流的正常功能。但是側(cè)支循環(huán)的建立也會使病變擴(kuò)散，癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。一旦淋巴結(jié)或淋巴管受到癌細(xì)胞侵犯，淋巴回流受阻，即可見到淋巴液逆流，癌細(xì)胞會隨著逆流的淋巴液經(jīng)側(cè)支循環(huán)轉(zhuǎn)移到其他淋巴結(jié)或器官。因此深入了解每個器官的淋巴流向，理解炎癥和腫瘤的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移具有重要意義。

淋巴細(xì)胞占外周血中白細(xì)胞總數(shù)的20%～30%。淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的核心成分，具有特異性免疫識別功能。淋巴細(xì)胞在中樞免疫器官，包括胸腺和骨髓內(nèi)發(fā)育成熟，在外周組織器官，如脾臟、淋巴結(jié)及扁桃體中發(fā)生免疫應(yīng)答。部分淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞共同組成血液和淋巴的再循環(huán)庫。它們的作用是將免疫細(xì)胞輸送到需要的部位，并使局部免疫反應(yīng)全身化。淋巴細(xì)胞經(jīng)過血液和淋巴周游全身，將免疫系統(tǒng)連接成為一個功能性整體。它們以多種形式，直接或間接參與機(jī)體的保護(hù)性免疫作用。T淋巴細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞的75%，在骨髓中分化成熟。B淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞總數(shù)的10%～15%，起源于造血干細(xì)胞，主要是在骨髓內(nèi)分化成熟，成熟的B淋巴細(xì)胞最終定位于外周淋巴組織和器官發(fā)揮其免疫效應(yīng)。B淋巴細(xì)胞的分化分為抗原非依賴期和依賴期兩個階段，抗原非依賴期的B淋巴細(xì)胞分化與抗原刺激無關(guān)，主要是在中樞免疫器官內(nèi)進(jìn)行；依賴期的B淋巴細(xì)胞受到抗原刺激后繼續(xù)分化為分泌抗體的漿細(xì)胞，主要是在外周淋巴組織內(nèi)進(jìn)行。

二、淋巴結(jié)清掃范圍大小與術(shù)后患者生存時間的比較研究

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分級是惡性腫瘤切除預(yù)后分析的重要因素之一。目前對于胰腺癌手術(shù)時淋巴結(jié)清掃范圍仍存在爭議。既往認(rèn)為，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃具有一定優(yōu)勢的研究大多是非隨機(jī)對照的回顧性研究，其結(jié)果受到一定的偏倚影響。近年來通過總結(jié)關(guān)于擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃對比標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃的隨機(jī)對照實驗(RCT)研究普遍認(rèn)為，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃并不能使患者長期生存獲益。意大利的一項RCT多中心研究隨機(jī)納入40例胰腺癌患者，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的胰腺和十二指腸切除，即標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃，另外41例患者行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃。擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃組清掃的淋巴結(jié)平均數(shù)量為20枚，而標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃組清掃的淋巴結(jié)平均數(shù)量為13枚，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。然而兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。值得注意的是，淋巴結(jié)陽性的亞組分析結(jié)果顯示，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃組生存時間更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Yeo等進(jìn)行的一項RCT研究隨機(jī)納入146例胰腺癌患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)，另外148例進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，按照5年生存率評價，這項研究沒有發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃具有優(yōu)勢。日本另一項多中心RCT研究隨機(jī)納入112例胰頭癌患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)根治或擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃在總生存時間上具有優(yōu)勢。Jang等進(jìn)行的一項多中心研究顯示，隨機(jī)入組83例胰頭癌患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)，另外86例患者進(jìn)行擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，擴(kuò)大根治術(shù)手術(shù)組平均清掃淋巴結(jié)的個數(shù)顯著多于標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)組(33.7個vs 17.3個，<0.001)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)比較，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃并沒有使胰頭癌患者總生存時間延長。

既往人們通常認(rèn)為食管癌患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃的范圍越大，手術(shù)效果越好，患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險越低。但是擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍會增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，包括乳糜瘺和喉返神經(jīng)損傷，因此不同醫(yī)學(xué)中心的胸外科專家對于食管癌手術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍一直持有不同觀點。為了進(jìn)一步驗證“三野”淋巴結(jié)(頸、胸、腹)清掃與“兩野”淋巴結(jié)(胸、腹)清掃的差異，陳海泉教授團(tuán)隊進(jìn)行了一項大型臨床研究，共納入400例中下段食管癌患者。所有入組患者均按1∶1的比例隨機(jī)分組，接受“兩野”或“三野”淋巴結(jié)清掃。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后并發(fā)癥相似，其中“三野”組頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為21.5%。長期隨訪結(jié)果顯示，兩組患者的OS率和DFS率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，“兩野”、“三野”組患者5年OS率均為63%，“三野”組5年DSF率為53%，“兩野”組為59%(HR=1.019，95% CI：0.727～1.428，=0.912)。

關(guān)于外陰部惡性腫瘤的治療，有研究者提出用前哨淋巴結(jié)活檢代替腹股溝淋巴結(jié)的清掃，認(rèn)為通過對前哨淋巴結(jié)的活檢可以對外陰部惡性腫瘤患者選擇性進(jìn)行淋巴結(jié)清除，對于前哨淋巴結(jié)陰性的早期患者甚至可以只進(jìn)行淋巴結(jié)活檢而不進(jìn)行腹股溝淋巴結(jié)清掃，這樣可以減少相應(yīng)的術(shù)后并發(fā)癥，在不影響治療效果的同時提高患者的生活質(zhì)量。

三、腫瘤根治術(shù)的提法值得商榷

長期以來，非小細(xì)胞肺癌均采用TNM分期，即根據(jù)腫瘤直徑、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移分為若干時期，相應(yīng)治療上對于一期癌癥采取手術(shù)完整切除病灶，稱為根治術(shù)。但筆者認(rèn)為，腫瘤根治術(shù)的提法在很大程度上會導(dǎo)致患者及其家屬的誤解。仍有一定數(shù)量的患者在經(jīng)歷腫瘤根治術(shù)后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，那么這些轉(zhuǎn)移的腫瘤究竟是從哪里來的呢?近年來醫(yī)學(xué)對于循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell,CTC)的研究顯示，實體腫瘤患者雖然經(jīng)過根治術(shù)，但是仍可復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，一些具有生命力的腫瘤細(xì)胞，包括具有增殖能力和轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞在根治手術(shù)前或過程中即可脫落進(jìn)入血液循環(huán)中，即循環(huán)腫瘤細(xì)胞。大部分腫瘤細(xì)胞在循環(huán)過程中可以發(fā)生凋亡，或很快被血液中的NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞殺死、吞噬或發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。有研究者采用CT掃描和CTC檢測識別技術(shù)對肺癌術(shù)后患者具有隱匿性轉(zhuǎn)移的高?；颊哌M(jìn)行檢測，對胸部CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，但CTC檢測陽性的患者進(jìn)行長達(dá)4年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，那些患者先后復(fù)發(fā)腫瘤，提示CTC檢測確實可以提示暫時未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者將來發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。Bayarri-Lara等研究發(fā)現(xiàn)，肺癌術(shù)后持續(xù)監(jiān)測到CTC患者的預(yù)后不佳，認(rèn)為CTC檢測具有預(yù)后判斷作用。目前CTC檢測面臨的最大困難是濃度太低。晚期肺癌患者外周血中每10～10個單核細(xì)胞中才能檢測到1個CTC。因此需要敏感度很高的方法才能檢測出來。那么CTC細(xì)胞到底是從哪里來的呢？據(jù)推測，CTC很可能來自進(jìn)入血液的實體腫瘤細(xì)胞。其實在惡性腫瘤進(jìn)展的早期(尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移)，在出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移病灶之前從實體腫瘤上就會有少量腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入到血液循環(huán)中。若如此，所謂的腫瘤根治術(shù)的提法則值得商榷。根治術(shù)旨在用手術(shù)刀切除腫瘤瘤體，但認(rèn)為切除腫瘤就算是治愈了，其實是一種誤解和誤導(dǎo)。癌癥之所以發(fā)生必有其內(nèi)在原因和外在一系列復(fù)雜因素及其相互作用。如果我們沒有從根本上消除上述引發(fā)癌癥的復(fù)雜因素，而僅僅是切除了腫瘤，則無法根本保證體內(nèi)不再發(fā)生癌癥，更何況在切除腫瘤之前很可能有少數(shù)癌癥細(xì)胞已逃逸并潛入外周血液中。所以從這個意義上講，腫瘤根治術(shù)依然受西方醫(yī)學(xué)的還原論的影響，因此必須從根本上清楚地認(rèn)識到所謂根治術(shù)的局限性，從內(nèi)外因素綜合作用的大背景下去考慮癌癥的治療和康復(fù)。

四、外科手術(shù)是一把雙刃劍

在外科手術(shù)安全性逐漸提高，外科手術(shù)技術(shù)快速發(fā)展的同時，外科醫(yī)生應(yīng)該清醒地認(rèn)識到手術(shù)是一把雙刃劍。它既可以幫助患者解除病痛，也可能破壞患者機(jī)體的完整性，造成機(jī)體損傷，留下后遺癥，甚至可能危及生命。因此外科醫(yī)生在決定為患者實施手術(shù)之前必須認(rèn)真考慮以下幾個問題:(1)我們的外科手術(shù)是否能給患者帶來生存獲益或生命質(zhì)量的改善。(2)與其他學(xué)科的治療方法比較，外科手術(shù)帶來的生存獲益是不是最大，在同樣獲益情況下外科手術(shù)給患者的創(chuàng)傷是不是最小。要回答這些問題，外科醫(yī)生需要不斷學(xué)習(xí)，不僅需要掌握外科領(lǐng)域的新知識和新技術(shù)，還要充分了解其他學(xué)科的前沿進(jìn)展，積極進(jìn)行多學(xué)科診療，做到有所為，有所不為?？傊?，外科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)記，手術(shù)的誕生與發(fā)展是為了解決患者的痛苦，以患者利益為中心是制定醫(yī)療決策的基本原則，包括是否應(yīng)該進(jìn)行手術(shù)，何時進(jìn)行手術(shù)以及如何進(jìn)行手術(shù)決策。外科醫(yī)生始終不要忘記手術(shù)治療的初衷，那就是所有治療，包括外科手術(shù)都是為了患者能夠從中獲益，這里所說的獲益既包括有效延長患者的生命，改善患者的生活質(zhì)量，也包括最大程度減輕患者的痛苦。

為了貫徹腫瘤整體治療觀念，進(jìn)一步提高惡性腫瘤綜合治療水平，建議對外科手術(shù)過程中淋巴結(jié)清掃策略進(jìn)行前瞻性、長時間、隨機(jī)對照研究，包括：(1)客觀地評估對惡性腫瘤患者進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，包括不同范圍的清掃方式對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。(2)對不同淋巴結(jié)清掃范圍對于術(shù)中發(fā)生風(fēng)險，如器官損傷、手術(shù)時長、醫(yī)療費用、患者術(shù)后遭受痛苦等情況及后遺癥的影響進(jìn)行全面評價。(3)對不同水平淋巴結(jié)清掃后機(jī)體的免疫功能，包括細(xì)胞免疫和體液免疫功能進(jìn)行定量評估，權(quán)衡不同水平淋巴結(jié)清掃的利弊，特別是對于惡性腫瘤的免疫監(jiān)測功能的影響。(4)最好能就以上問題進(jìn)行多學(xué)科討論。